血清正五聚蛋白3在老年前列腺癌患者内分泌治疗预后中的意义

郝朝辉 张 楠 李 萍 韩前河 葛 雷

郑州人民医院 1 泌尿外科 2 口腔科，河南省郑州市 450000

前列腺癌(Prostatic cancer，PCa)是一种常见的男性泌尿生殖系统的恶性肿瘤，是男性恶性肿瘤相关死亡的主要原因之一[1-2]。我国PCa的发病率也逐年增高，且大多数患者在确诊时已发生转移，错过根治性手术治疗的最佳时期[3]。目前内分泌治疗是治疗转移性或局部进展期PCa的重要手段，但部分患者会进展为去势抵抗性前列腺癌(Castration resistant prostate cancer，CRPC)，并严重影响疗效和预后[4]。近年来，炎症对前列腺癌发生、发展的作用逐渐得到认可和重视。正五聚蛋白3(Pentraxin 3，PTX3)是由炎症或感染部位组织细胞产生的一种急性炎症时相蛋白，现有研究证实PTX3与多种泌尿系统疾病密切相关[5]，且对多种恶性肿瘤的进展及预后具有一定提示意义[6-7]。目前关于PTX3在前列腺癌预后评估中的作用的研究鲜有报道，本研究旨在探讨全雄激素阻断治疗前血清PTX3水平在前列腺癌预后评估中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2015年1月—2018年3月我院泌尿外科收治的PCa患者132例。纳入标准：(1)治疗前经前列腺穿刺活检病理确诊为原发性PCa；(2)年龄≥60岁；(3)初始治疗为全雄激素阻断治疗(手术或药物去势+口服抗雄药物治疗)，治疗前未接受内分泌治疗或其他治愈性治疗；(4)临床资料完整。排除标准：(1)严重肝肾功能不全或合并自身免疫性疾病或其他肿瘤者；(2)随访资料不全或失访者。所有参与患者均对本研究知情同意且本研究经我院医学伦理委员会批准同意。

1.2 观察指标 (1)统计患者的一般临床资料，包括年龄、TNM分期、是否骨转移、Gleansn评分及去势方式等资料。(2)穿刺前l周抽取外周血，ELISA法检测血清前列腺特异抗原(PSA)、C反应蛋白(CRP)、PTX3含量。

1.3 随访 所有患者术后每3个月复查1次PSA，当出现排尿不畅、血尿等症状或PSA快速进展时进行影像学检查，其间每月1次电话随访。本研究随访截止至2019年1月，最短随访时间10个月，最长随访时间为60个月。统计所有患者总生存期(Overall Survival，OS)：从接受内分泌治疗到死亡或随访截止的时间；疾病无进展生存期(PFS)：从接受治疗到疾病发展为CRPC或随访截止的时间。CRPC的判断参考欧洲泌尿外科学会指南中的标准[8]：(1)血清睾酮水平达到去势(<50ng/dl或<1.7nmol/L)；(2)至少间隔1周，连续3次检测PSA升高，升高幅度较基础值高50%；(3)临床症状再度出现或恶化，出现新的肿瘤相关症状；(4)出现骨或软组织转移病灶进展。

2 结果

2.1 治疗前PTX3水平与PCa患者临床病理特征的关系 以PTX3中位值6.92ng/ml为界，将患者分为低PTX3组和高PTX3组。比较两组患者治疗前的年龄、Gleason评分、去势方式及CRP水平显示均无统计学差异(P>0.05)；但两组患者的TNM分期、是否骨转移及PSA水平比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1PTX3与PCa患者临床及肿瘤指标的关系

2.2 治疗前PTX3水平与PCa患者预后的关系

2.2.1 不同PTX3水平患者生存比较：本研究132例患者的中位随访时间为36个月(18～60)个月。随访截止时有59例(44.7%)进展为CRPC，其中高PTX3水平36例(27.3%)，低PTX3水平23例(17.4%)，差异有统计学意义(χ2=5.179，P=0.023)。

采用Kaplan-Meier生存曲线对治疗前不同PTX3水平患者的生存情况进行分析，见图1，结果显示，高PTX3组的PFS和OS明显低于低PTX3组，差异有统计学意义(χ2=17.563、7.696,P<0.05)。

图1低PTX3和高PTX3组前列腺癌患者的生存曲线

2.2.2 PCa患者生存的多因素分析：将年龄、PSA及CRP等连续变量以中位数(70岁、16.60ng/ml、3.14mg/ml)转化为二分类变量，并进行Cox回归分析。单因素Cox回归分析结果见表2，结果显示，年龄、TNM分期、骨转移、Gleason评分、PSA、CRP及PTX3是PFS的预测因素(P<0.05)；TNM分期、骨转移、Gleason评分、PSA、CRP及PTX3是OS的预测因素(P<0.05)；而去势方式与PFS和OS无相关性(P>0.05)。将单因素分析有差异的指标进行多因素Cox回归分析，方法为“向前—条件”，结果显示，TNM分期(Ⅲ～Ⅳ)、骨转移、Gleason评分>7分和高PTX3水平是PFS的独立危险因素(P<0.05)，TNM分期(Ⅲ～Ⅳ)、骨转移、Gleason评分>7分、CRP>3.14mg/ml及高PTX3水平是OS的独立危险因素(P<0.05)，见表3。

3 讨论

PCa是常见的一种男性泌尿生殖系统恶性肿瘤，具有较高的发病率和病死率。近年来我国的PCa发病率逐年增长，其中高龄或转移性患者比例较高，导致大部分患者预后和生存状况不良[9]。PCa发病早期比较隐匿，无明显、典型的临床症状表现，因此大多数患者确诊时已经发展为中晚期，错过了手术根治的最佳时期。目前，内分泌治疗是临床上治疗中晚期PCa患者的一种较为有效的姑息性治疗方法，通常具有良好的治疗效果，但临床上影响内分泌治疗患者预后的因素还存在较大的争议。目前，PCa的预后评估仍然依赖于Gleason评分、TMN分期、PSA及有无骨转移等传统指标[10-11]。但这些指标的准确性、敏感性较差，因此寻找新的特异性预后标志物已成为PCa预后研究的新目标。

表3多因素Cox回归分析

PTX3是一种炎症急性期反应蛋白，属于高度保守的pentraxin超家族成员，可由炎症或损伤中的多种细胞产生，广泛参与免疫防御、组织重塑、血管生成、炎症反应及肿瘤发生等多种生理及病理过程[12-13]。已有研究显示PTX3在胰腺癌[14]、肺癌[15]及结直肠癌[16]等多种恶性肿瘤中表达上调，且在部分癌症中其表达水平和预后相关。Song等[17]研究发现，PTX3在肝癌中呈高表达，与血清AFP水平、肿瘤大小、肝硬化、TNM分期及肝内转移等密切相关，而且是预后不良的独立预测因子。Liu等[18]研究发现高PTX-3表达与非小细胞肺癌的侵袭性行为相关，且与总生存和无病生存相关。因此，PTX3有望成为PCa早期诊断、病情评估及预后指标。此外，Stallone等[19]研究表明，PTX3是PCa的一种新的生物标志物，在前列腺组织和血清中呈高表达，同时血清PTX3水平在PCa诊断中具有较高的敏感性和特异性。然而，PTX3在PCa预后评估中的作用尚未阐明。本研究通过分析132例接受内分泌治疗为初始治疗方式的PCa患者临床及预后资料，发现PTX3表达与TNM分期、骨转移情况及PSA水平显著相关，且治疗前高PTX3水平患者的PFS和OS明显短于低PTX3水平，且Cox回归分析显示高PTX3水平是PFS和OS的独立危险因素，说明治疗前高PTX3水平是PCa患者预后不良的独立危险因素。提示血清PTX3水平在PCa早期诊断和预后评估中扮演重要角色。本研究还存在一些不足之处，首先，缺乏大规模的临床数据证明PTX3与PCa预后的关系，在后续研究中需进行多中心、大样本的研究数据来确定其临床应用价值；其次，本研究中收集的样本群体主要是老年患者，代表性不强，后期研究应该收集不同年龄段的患者。

综上所述，全雄激素阻断治疗前血清高PTX3水平患者，生存期相对较短，且是预后不良的独立危险因素，推测PTX3可作为PCa患者预后评估的参考指标之一。