中国大陆慢性皮肤黏膜念珠菌病回顾性分析(1980—2020年)

骆明芬 黄欢 李倩 刘红芳 席丽艳

(南方医科大学皮肤病医院皮肤科，广州 510091)

慢性皮肤黏膜念珠菌病(chronic mucocutaneous candidiasis, CMC)是一组细胞免疫缺陷病，其临床表现多样，特征为持续或反复指甲、皮肤、黏膜念珠菌属感染(大部分为白念珠菌)，可分为孤立型(CMC disease,CMCD)和综合征型(syndromic CMC,SCMC)。CMCD或ICMC(isolated form of CMC)代表孤立的CMC感染，不具有其他感染或自身免疫征象。SCMC除对念珠菌属的免疫缺陷外，还有自身免疫性表现，最常见于内分泌系统[1]。

本文回顾性分析了1980-2020年国内文献报道的CMC病例，总结与探讨中国大陆CMC的病因、流行病学、临床特征及诊疗情况，加深临床医师对该病的认识。

1 资料与方法

1.1 病例选择

在CNKI、维普、万方数据库、PubMed数据库中检索，检索时间为1980—2020年，中文关键词为“慢性皮肤黏膜念珠菌病”、英文关键词为“chronic mucocutaneous candidiasis”，共查阅到含CMC病例的文献24篇，例数61例。纳入标准：含慢性皮肤黏膜念珠菌病例详细资料(包括发病年龄、性别、临床表现)的论文。

1.2 方法

采用文献计量法的方法，整理文献中所载病例的年龄、性别、发病部位、病理、伴随自身免疫表现、合并感染、实验室检查、治疗和转归等信息，分析CMC病因、流行病学、临床特征及诊疗情况。

2 结 果

文献筛选共获得CMC文献24篇，61例患者。

2.1 一般资料

所有61例CMC病例特征见表1。发病年龄最早者在婴儿早期发病(<3月)[2-6]，发病年龄最晚者为56.5岁发病[3]。平均发病年龄为3.38岁，发病中位数为0.83岁，<3个月～10岁发病者56例，约91.80%,仅有3例成年后发病患者[3]。男性39例，女性22例，男女比约为1.77∶1(见表1)。对其中23例STAT1 突变患者单独分析，平均发病年龄为1.04岁，其中男性17例，女性6例，男女比2.83∶1。6例患者有明确家族史[3, 20]。

2.2 疾病特征

感染部位 皮肤、黏膜、甲的念珠菌感染，分别为57.38%、95.08%、63.93%(其中STAT1 突变患者对应数据为78.26%、100.00%、73.91%)，其他部位可受累(胃肠道4例[2, 7-9]，泌尿系统4例[3-4, 10-11]，外阴3例[2, 12-13]，鼻部4例[2, 12-14]，鼓膜[11]、呼吸道[15]各1例)。16例报告了真菌鉴定结果，为白念珠菌(包含1例同时检测到白念珠菌及光滑念珠菌[12])，其余未报告具体菌种鉴定结果。

合并其他感染 本文统计病例中表现为腹泻3例[16]、中耳炎2例[17]、化脓性角膜炎1例[3]；检测到的病原体中，包含病毒(水痘-带状疱疹病毒n=3[17-18]、巨细胞病毒n=2[17]、EB病毒n=1[17])、细菌(分枝杆菌n=2[17]、金葡菌合并链球菌n=1[17]、柠檬色葡萄球菌n=1[19])、真菌(隐球菌n=2[16-17]、红色毛癣菌n=1[20])。46.03%合并各类呼吸道疾病(n=29)，包括支气管扩张、肺脓肿、肺炎等。

营养、发育 发育差或营养状况差占22.22%[2-3, 7-9, 12, 14-16, 20, 22]。5例患者血清铁/全血铁/铁蛋白数目降低(5/9例)[3, 7, 10, 18, 22]。

自身免疫 内分泌异常(12/17例)：以甲状腺功能异常最多见，包括甲减3例[5, 9, 15]、T3水平低2例[3, 10]、甲状腺抗体阳性2例[16]；糖尿病2例[3, 21]，其中1例为1型糖尿病[21]；甲状旁腺功能减退2例[16-17]；肾上腺异常包括促肾上腺皮质激素升高[18]及皮质醇分泌减少[16]各1例。血液系统异常(7/14例)：贫血7例[3, 5, 10, 15, 17, 18, 22](其中溶血性贫血2例[17, 22]、外周血三系降低1例[5]、巨细胞性贫血1例[3]、Evans综合征1例[15])。皮肤：脱发3例[9, 13, 23]、白癜风1例[9]、鱼鳞病样皮肤改变2例[19-20]、反复湿疹14例[6]。其他自身免疫病：类风湿性关节炎1例[3]。

实验室检查 免疫球蛋白含量异常(12/31例)，其中含IgG升高6例[3, 7, 10, 14, 18]、IgG降低2例[12, 17]、IgM降低3例[16, 24]、IgA降低4例[5, 12, 16]、IgA升高1例[3]。淋巴细胞计数异常(18/28例)：CD4+T细胞数目降低/CD8+T细胞数目升高/两者比值降低11例[3, 7, 13, 16, 17, 21, 24]、NK细胞数目降低5例[16-18, 21-22]、Th17细胞数目降低2例[11, 15]。

2.3 病因诊断

2例患儿因喂养不当导致严重营养不良，考虑为继发性CMC。61例患者中，37例行基因检测(见表1)，其中23例检测出信号转导和转录活化子1功能获得性突变(STAT1 gain-of-function，STAT1 GOF)[5, 9, 11, 15-17, 22]，结构域包括DBD(n=7)[9, 15, 17, 22]、CCD(n=4)[5, 9]、NTD(n=2)[11, 17]，常见的氨基酸改变：K388E(3例)[9, 17, 22]、T385M(2例)[17]、R274Q(2例)[9]、N89Y(2例)[11, 17]；14例检测出STAT3基因突变[6]。

表1 中国大陆CMC患者的基因检测

2.4 治疗与预后

治疗大多采用系统及外用抗真菌药，以伊曲康唑、氟康唑最常用，两性霉素B的疗效较好，亦可辅以胸腺肽、转移因子等，对营养不良者予营养支持，治疗后大部分患者可有一定程度症状缓解，但甲病变多无明显改善。1例患者因感染难治导致骨破坏进而致残[9]，6例患者最终死亡[2, 6, 16-17]，其中2例为STAT1 GOF突变患者[16-17]。死亡原因分别为严重(真菌)感染(n=2)[2, 17]、感染性休克[16]、脑膜脑炎导致颅内高压[6]、肺部感染后遗症(n=2)[6]。

3 讨 论

中国大陆CMC最常见的病因是STAT1 GOF，与既往文献报道一致[25]。STAT1是干扰素信号通路的转录因子，STAT1 GOF突变导致先天免疫和获得性免疫缺陷，包括T细胞受体多样性受损、T细胞/记忆B细胞/NK细胞数量减少、IL-17A和干扰素-γ产生缺陷[26-27]。已报道突变位点多达105个，87.6%位于卷曲螺旋域(coiled-coil domain,CCD)及 DNA 结构域(DNA-binding domain,DBD)，其中CCD占(52.6%)[1]。R274Q、A267V、T385M和R274W等热点突变占41.6%[28]。田雯等[11]在2012年报道中国首例STAT1突变的CMC，突变为g.5280A>T。其他导致CMC的基因突变包括：STAT3 LOF、AIRE、CARD9、RORγC、DOCK8、TYK2、ZNF341、IL12、IL12β、IL12RβB、CD206等，导致多种免疫缺陷，共同点为大部分与Th17细胞分化或IL17细胞因子通路有关，提示Th17细胞对黏膜念珠菌属寄生平衡状态的维持作用。STAT3、DOCK8、TYK2、ZNF341突变可导致高IgE综合症，以湿疹、肺炎、皮肤脓肿和CMC为主要表现，中国大陆报道STAT3突变导致的CMC共14例[6]。CARD9患者存在多种抗真菌免疫缺陷的机制，除CMC外可能还有其他突出表现。AIRE突变在CMC中仅占20%～40%[28]，致病机制或为IFNα-STAT1通路过表达[29]。除STAT1和STAT3突变外，其余突变暂未在中国大陆报道。

与一项纳入了442例STAT1 GOF(其中410例CMC)的研究数据相比[1]，中国大陆患者总体平均发病年龄较高，甲感染率稍高，食道/生殖器区感染率低。若以其中23例STAT1 GOF与之比较，则二者平均发病年龄一致，中国大陆STAT1患者口腔、甲、皮肤感染率稍高，男女比远高于前者。既往文献报道CMC可伴侵入性真菌、细菌、病毒、分枝杆菌感染[30-31]。中国大陆报道其他感染的比例较低、病原体种类较少。CMC伴自身免疫异常是另外一项突出表现，AIRE、STAT1 GOF、STST3 LOF等基因缺陷均可合并自身免疫异常，最常见于内分泌系统。AIRE、STAT1 GOF突变分别最常合并甲状旁腺功能减退(50%～100%)[32]、甲状腺病变(22%)[30]。中国大陆患者以甲减最常见，全部来自STAT1 GOF患者[5, 9, 15]，未发现动脉瘤、肿瘤、小肠结肠炎、自身免疫性肝炎等合并病变。CMC合并自身免疫异常的原因以及对应的靶器官的机制，可能与干扰素刺激基因有关[33]，但尚未被完全阐明。

传统三唑类抗真菌药如伊曲康唑、氟康唑是CMC最常用的治疗，大部分患者可取得一定疗效，但该病易复发，长期用药需关注耐药问题。新一代三唑类药物如伏立康唑等具有广谱抗真菌作用[34]，在国内外有用于CMC的个案报道。然而，传统抗真菌药不能改变患者对念珠菌属的易感性。一些患者由于基因缺陷，存在自身免疫异常，治疗上具有挑战，现已提出对单基因突变患者的精准治疗。已有JAK抑制剂如巴瑞替尼、托法替尼用于STAT1 GOF的个案报道，但存在停药后复发和严重真菌感染的风险，其最有效剂量、不良反应等有待进一步研究[35-37]。另有特异性HDAC(组蛋白去乙酰化酶)抑制剂、重组人IL17A等处于体外细胞研究阶段[38]。造血干细胞移植是可选治疗手段之一[39]，但治疗相关并发症及死亡率较高。以上治疗尚未在中国大陆见报道。

既往的CMC诊断大多依靠临床医生综合临床表现、实验室指标等判断，无明确诊断标准，基因检测有助于确诊。但截止至2020年，中国大陆仅有STAT1和STAT3突变的报道，反映临床医生对该病及其基因缺陷的认识仍有不足。上述患者仅有6例患者有明确家族史，提示多数患者为自发变异，建议对疑诊患者进行STAT1、STAT3等基因的一代测序或行全外显子测序。总体而言，CMC不仅累及皮肤、黏膜系统，还可伴发多器官、系统异常，表现为免疫缺陷与自身免疫并存，目前针对单基因突变的精准治疗方案如JAK抑制剂需要更多的临床支持。本文的回顾性分析有一定局限性，中国大陆并非所有患者均接受基因测序。此外，不同的临床医生对患者进行评估和治疗，导致临床描述及相关检查不完整，在今后的临床工作中需进一步加强。