真实世界度普利尤单抗治疗儿童中重度特应性皮炎15例疗效观察

江 斐 赵 晴 孙勇虎 张朝霞 杨宝琦 杨 青 刘国艳 施仲香 刘 红 张福仁

1山东大学，山东济南，250012；2山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院)，山东省皮肤病性病防治研究所，山东济南，250022

特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一种慢性炎症性皮肤病，以剧烈瘙痒和反复出现的湿疹为特征[1]。在我国，1～7岁儿童AD患病率接近13%，其中中重度特应性皮炎的比例为25.4%[2]。对于皮损面积大、瘙痒程度重的中重度AD，通常无法通过局部治疗有效控制病情，而全身治疗如系统应用糖皮质激素等由于较高的风险效益比和潜在的不良反应，限制了其在儿童中的应用[3]。度普利尤单抗是一种白介素-4受体α亚基的人源化单克隆抗体，可同时抑制 IL-4 和 IL-13的信号传递，阻断2型辅助性T细胞介导的炎症[4]。美国FDA和中国国家药监局分别于2020 年 5 月和2022年2月批准度普利尤单抗适用于治疗≥6岁的中重度AD患者，但是目前度普利尤单抗治疗儿童中重度AD的真实世界数据很少。本研究评估了度普利尤单抗治疗1～12岁儿童中重度AD真实世界的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本研究为回顾性研究，共纳入2020年11月至2022年3月在山东省皮肤病医院就诊的15例儿童中重度AD并使用度普利尤单抗治疗的患者。纳入标准：①符合Williams诊断标准[5]；②用SCORAD法[6]评估疾病严重程度，SCORAD评分≥25分为中重度；③年龄<12岁；④传统药物效果不明显。排除标准：①活动性感染；②合并心、肝、肾等严重器官功能障碍，合并血液疾病或肿瘤；③对度普利尤单抗及所含药物成分过敏；④临床资料不全可能影响疗效评价。

1.2 方法

1.2.1 采集内容 收集患儿基线时的人口学和临床特征，包括年龄、性别、疾病持续时间、过敏史和过敏性疾病家族史等；采集患儿使用度普利尤单抗治疗开始时、治疗4周、12周、16周的特应性皮炎评分(SCORAD评分)、湿疹面积及严重程度指数评分(EASI评分)、瘙痒数字评价量表(瘙痒NRS评分)；收集患者治疗过程中出现的不良反应及不良事件。

2 结果

2.1 临床资料 本研究共纳入中重度AD患儿15例，其中女性患儿8例。患儿年龄为1～10(5.9±2.6)岁。疾病持续时间为0.3～10(4.6±2.9)年。33.3%(n=5)的患儿有过敏史，53.3%(n=8)的患儿有过敏性疾病家族史。所有患儿首次均给予度普利尤单抗300 mg皮下注射，随后每隔2～4周注射300 mg，个别患儿因个人原因治疗间隔时间偶有波动。在治疗期间，12例患儿同时外用药物治疗(糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂等)，其中1例患儿配合中药外洗治疗，2例患儿服用抗组胺药物。其余3例患儿单用度普利尤单抗治疗。

2.2 疗效评价 本研究中，共有10例患儿完成12周随访，其中有8例随访至16周。将患儿各观察点的EASI、SCORAD、瘙痒NRS评分较基线变化百分比进行Wilcoxon符号秩检验，结果示各项评分较基线变化百分比与假设中位数(0)相比均有统计学意义(P<0.05)，各项指标变化情况见表1。随着时间推移，达EASI-50、EASI-75、EASI-90的患儿比例均逐渐升高，且完成16周随访的8例患儿全部达到EASI-50，75%达到EASI-75，50%达到EASI-90，见图1。

表1 第0、4、12 和16周随访患者特征

图1 第4、12、16周达EASI-50、EASI-75、 EASI-90患者百分比

完成16周随访的8例患儿中，将平均治疗间隔>3周的患儿与平均治疗间隔≤3周的患儿的基线至16周EASI变化百分比进行Wilcoxon Mann-Whitney秩和检验可见，后者的EASI评分下降程度高于前者(P<0.05)，见表2。

表2 8例患者第16周随访时较治疗前EASI变化百分比

2.3 不良反应 随访期间所有患者均未出现不良反应及严重不良事件。

3 讨论

AD是儿童最常见的皮肤病之一，严重的AD可严重影响患儿的生长发育及患儿及其照顾者的生活质量。此外，AD作为变应性疾病的一种，与哮喘、过敏性鼻炎等疾病可同时存在，原因可能是遗传因素和相似的炎症失调机制[7]。度普利尤单抗通过针对AD病理生理学中的关键炎症途径提供了一种新的治疗方法，早期干预可能会限制变应性疾病的进展以及慢性炎症的发生。因此，对于儿童而言，探索一个有效、安全的治疗方案至关重要。

国外一项对于367例6～12岁儿童的临床试验中[8]，将所有患儿根据度普利尤单抗的用药剂量及间隔随机分为长间隔大剂量组(每4周注射300 mg)、短间隔小剂量组(每2周注射100 mg/200 mg)及安慰剂组，治疗期间所有患者均外用糖皮质激素。结果显示在所有预设终点，与安慰剂组相比，使用度普利尤单抗的两组患者在症状、体征和生活质量方面均产生了具有临床意义和统计学意义的改善，且长间隔大剂量组大部分评分改善优于短间隔小剂量组。在本研究中，SCORAD评分、EASI评分、瘙痒NRS评分变化百分比的疗效指标改善较上述研究明显，原因可能由于本研究的治疗剂量(300 mg)与长间隔大剂量组相同，且治疗间隔(约2～4周注射1次)较长间隔大剂量组更短，因此评分改善更加明显。此外，在本研究完成16周随访的8例患者中，平均治疗间隔≤3周的患者EASI评分下降程度高于>3周的患者。有既往研究表明，使用度普利尤单抗治疗6个月至6岁儿童AD，单次皮下注射度普利尤单抗在减少AD的体征和症状方面产生了显著的临床疗效，在前3周各项疗效指标均有持续性改善，然而在第4周，各项疗效指标提示患者病情有反弹趋势[9]，这更加证明了我们的设想，即在一定程度上缩短用药间隔可能会达到更满意的治疗效果。

在治疗安全性上，曾有研究证明了在长达52周的观察期内，度普利尤单抗在儿童中的长期安全性和有效性，研究提到的最常见不良反应是鼻咽炎和AD症状加重[10]。也有文献指出，部分AD患者对于度普利尤单抗治疗仅有部分应答或非持久性应答，对于这些患者，需要更灵活地选择治疗方法，如增加度普利尤单抗的注射剂量和频率或联用免疫抑制剂等[11]，但目前缺少研究证明此类方案的安全性，故此类治疗方案的选择应谨慎并与患者及家属充分沟通。本研究中所有患儿随访期间均未出现不良反应及严重不良事件。

综上所述，本研究证实了真实世界下度普利尤单抗在1～12岁儿童中的有效性和安全性。本研究存在一定不足，主要是样本量较小，随访时间较短，且患者的基础治疗方案和度普利尤单抗治疗间隔不统一，可能造成结果的偏移。因此，需要进行更大规模的研究证实度普利尤单抗治疗儿童AD的长期疗效和安全性。