心血管疾病与2型糖尿病周围神经病变的关系

何广宾，谢建军，李 琳

（1. 河北省三河燕郊福合第一医院内科，河北 三河 065201；2.火箭军特色医学中心内分泌科，北京 100086）

糖尿病是一种常见的代谢性疾病。此病可分为1型糖尿病（type 1 diabetes，T1DM）和2 型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）， 其 中T2DM 占90% 以 上。 糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病患者常见的一种慢性并发症，影响20% ～40% 的T2DM 患者。DPN 是引起糖尿病足溃疡的主要因素，而因糖尿病足溃疡截肢的患者在所有非创伤性足部截肢患者中的占比高达50% ～75%[1]。DPN 也与其他糖尿病微血管并发症及周围血管疾病密切相关。DPN 进展缓慢，但病变形成后不可逆转。研究表明，约有70% 的T2DM 患者死于心血管事件。在各类心血管事件中，心脏自主神经病变是导致T2DM 患者死亡的重要原因[2]。本文主要是分析心血管疾病与T2DM 患者DPN 的关系。

1 资料和方法

1.1 基线资料

本研究是一项回顾性病例对照研究，研究对象为2015 年1 月至2019 年7 月期间我院收治的216 例T2DM 患者。其纳入标准是：病情符合1999 年世界卫生组织制定的T2DM 的诊断标准（既往诊断或新诊断的T2DM）；年龄在18 岁以上；有5 年在本医学中心进行临床随访的完整医学就诊记录；自愿参与本研究并签署了知情同意书。其排除标准是：合并有糖尿病足、糖尿病急性并发症、恶性肿瘤、感染性疾病或其他神经功能障碍；已明确诊断患有DPN；处于妊娠期或哺乳期；存在严重的肝肾功能异常[3]。

1.2 方法

1.2.1 临床数据和实验室指标的测量 收集参与者的人口学特征、实验室指标及合并基础疾病的情况。人口学特征包括年龄、性别、身高、体重、体质指数、T2DM 的病程、有无吸烟史等。基础疾病包括高血压、心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）等。心血管疾病为临床诊断的心肌梗死、冠心病心绞痛、冠状动脉旁路移植术后、心律失常、心力衰竭或在12 导联心电图上检测到的心肌缺血性改变。实验室指标包括空腹血糖、糖化血红蛋白、血浆胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、血肌酐、尿白蛋白、尿白蛋白/肌酐比值等。

1.2.2 DPN 的诊断标准 DPN 被定义为远端对称性多发性神经病变，采用简化的评分系统对其进行诊断，包括糖尿病性神经病症状（DNS）评分系统及密歇根州糖尿病周围神经病筛查表（MNSI）。采用MNSI 进一步评估DNS 评分＞1 分的所有受试者。MNSI 由两部分组成，第一部分是关于感觉和运动功能障碍史（包括疼痛、温度敏感性、刺痛、麻木、痉挛、肌肉无力、足溃疡或裂痕、截肢等15 项调查项目）的“是或否”问卷，第二部分包括脚部皮肤外观检查、足部检查、踝关节反射检查，并在大脚趾处用128 Hz 音叉进行振动知觉测试及在足底部使用10g 的尼龙绳进行足部触感测试。MNSI 评分≥7 分或MNSI 检查分数＞2分即可诊断为DPN[4]。

1.3 观察指标

统计216 例T2DM 患者DPN 的发生率。比较DPN 患者与无DPN 患者的人口学特征、实验室指标及合并基础疾病的情况。分析导致T2DM 患者并发DPN 的危险因素。

1.4 统计学方法

用SPSS 20.0（IBM）统计学软件对本研究中的数据进行处理，计数资料用% 表示，用χ² 检验；采用Kolmogorov-Smirnov 检验计量资料的正态性，正态分布的计量资料用均数± 标准差（±s）表示，两组间比较用独立样本t检验，偏态分布的计量资料用中位数（四分数间距）表示，两组间比较采用非参数检验（U 检验），P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 216 例T2DM 患者DPN 的发生率

在216 例T2DM 患 者 中， 有86 例 患 者 发 生DPN，有130 例患者未发生DPN，其DPN 的发生率为39.81%（86/216）。

2.2 DPN 患者与无DPN 患者人口学特征、实验室指标及合并基础疾病情况的比较

在216 例T2DM 患者中，与无DPN 患者相比，DPN 患者的病程更长，其糖化血红蛋白和血浆低密度脂蛋白胆固醇的水平均更高，其中合并有心血管疾病患者的占比更高，差异有统计学意义（P＜0.05）；无DPN 患者与DPN 患者的年龄、性别、体质指数、血浆三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和空腹血糖的水平、尿白蛋白/ 肌酐比值、吸烟情况、高血压的发生率、慢阻肺的发生率相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。

表1 DPN 患者与无DPN 患者人口学特征、实验室指标及合并基础疾病情况的比较

2.3 导致T2DM 患者并发DPN 的多因素logistic回归分析

在多因素分析中建立二元logistic 回归模型，以T2DM 并发DPN 为因变量，以单变量分析中有统计学意义的病程、心血管疾病、糖化血红蛋白、血浆低密度脂蛋白胆固醇为自变量，进行多因素logistic 回归分析，并调整年龄、病程等因素，发现合并有心血管疾病是导致T2DM 患者并发DPN 的独立危险因素（P=0.002，95%置信区间为1.822 ～3.165）。详见表2。

表2 导致T2DM 患者并发DPN 的多因素logistic 回归分析

3 讨论

T2DM 是心血管疾病常见的危险因素之一。患有心血管疾病的T2DM 患者易出现无症状的心脏自主神经病变，这是一种易被忽视的严重糖尿病并发症。研究发现，心脏自主神经病变的发病率可随着T2DM 患者年龄的增长和病程的延长而增加，并与远端对称性多神经病变、微血管病变和大血管病变共存[5]。另外，无T2DM 的老年患者若患有心血管疾病也易并发慢性特发性远端对称性神经病变。研究表明，心血管疾病患者多存在脂代谢紊乱，其血浆游离脂肪酸的水平可明显增高，导致施万细胞受损，并促进脂肪细胞和巨噬细胞释放炎性细胞因子。血浆低密度脂蛋白胆固醇的水平升高是引起神经病变的重要危险因素。低密度脂蛋白胆固醇可通过糖基化和（或）氧化修饰途径与细胞外受体结合，触发信号级联，激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，引起氧化应激。此外，胆固醇可被氧化成氧甾醇，进一步导致神经元凋亡[6-7]。有报道称，T2DM 患者的脂质组分与微血管病变之间存在着显著的独立关联[8]。高龄和糖尿病病程长是导致T2DM 患者并发DPN 的常见危险因素，已在多项研究中予以明确。糖化血红蛋白对T1DM 患者DPN的预测价值高于T2DM 患者，进行积极的降糖治疗已被证明能有效延缓T1DM 患者DPN 的发生，但对T2DM 患者DPN 的预防效果不明显，这可能与T2DM患者DPN 的发病机制更加复杂有关。本研究中进行经多因素logistic 回归分析的结果显示，合并有心血管疾病是导致T2DM 患者并发DPN 的独立危险因素（P=0.002，95% 置信区间为1.822 ～3.165）。

综上所述，合并有心血管疾病是导致T2DM 患者并发DPN 的独立危险因素。对心血管疾病进行有效的预防、控制和治疗，可有助于延缓T2DM 患者DPN的发生。本研究也存在一定的不足，如未对不同心血管疾病（心肌梗死、冠心病心绞痛等）与DPN 的相关性进行单独分析，研究期间部分患者使用他汀类药物进行调脂治疗，且药物的使用剂量在观察期间不断变化，可能对心血管疾病产生一定的影响，未来需要扩大样本量，在前瞻性队列研究中对本研究结果予以进一步证实。