重症肌无力临床结局预测相关设计研究分析

吕志国，常天瀛，徐 鹏，王百通，张冬梅，李巧莹，张艺缤，王 健

（长春中医药大学附属医院，长春 130021）

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种由乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor，AChR）抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与，累及神经肌肉接头突触后膜，引起神经肌肉接头传递障碍，出现骨骼肌收缩无力的获得性自身免疫性疾病。其主要临床表现为骨骼肌无力、易疲劳，活动后加重，休息和应用胆碱酯酶抑制剂后症状明显缓解，感染、过度疲劳、精神刺激、妊娠、某些药物等可促使病情加剧，甚至诱发危象[1]。重症肌无力全球患病率为（150～250）/百万，预估年发病率为（4～10）/百万[2-3]。我国重症肌无力发病率约为 0.68/10 万，女性发病率略高；住院死亡率为14.69‰，主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等[4]，重症肌无力临床表现复杂多样，有多重临床亚型，治疗始终面临巨大的挑战。基于此，积极规范的治疗及管理是避免不良结局的主要手段及方式。现将国内外相关研究进行汇总分析，为研究者做类似研究设计提供循证依据或统计方法作为借鉴。

1 重症肌无力临床结局预测研究及相关设计分析

临床试验结局指标的异质性和选择性报告问题造成了大量卫生资源浪费[5-6]。因此，本研究以团队构建的重症肌无力临床研究终点结局指标的核心指标集为依托，开展了MG 临床结局预测研究及相关设计分析。

1.1 检索策略 基于研究结论核心结局指标集指标域及结局指标制定重症肌无力结局预测研究的检索策略。1）中文数据库：中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献服务系统（Sinomed）、万方数据库、维普中文科技期刊全文数据库（ⅤIP）。2）英文数据库：Pubmed、Cochrane，收集重症肌无力的临床结局预测研究，时间从2012 年1 月1 日－2022 年4 月30 日。参考Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions（Ⅴersion5.1.0），将检索词分为三大部分，即重症肌无力、预测或模型和研究设计类型，以及包括9 个结局指标；根据各个数据库的检索特点调整检索式的排列组合。

1.2 检索结果及分析

1.2.1 重症肌无力临床结局预测研究设计概况 见表1。

表1 重症肌无力临床结局预测研究设计概况

1.2.1.1 微小状态（MMS）[1]微小状态是依据美国重症肌无力基金会MGFA 对重症肌无力干预后状态中分级状态中的级别，其指没有任何因肌无力引起的功能受限，经专业的神经肌病医生检查可发现某些肌肉无力，是目前国内外公认的治疗目标状态，评价重症肌无力临床结局的公认终点结局指标。但由于MMS如何去定量的测评仍缺乏统一的尺度，因此，对于给出MMS 一个定量的评分作为评分范围（如QMGS 或MG-ADL）将更具有可操作性和标准化。Li Y[7]研究发现，孤立的眼部受累和低基线QMG（≤16 分）是预后较好的预测因素，Yoshimoto Y[14]研究发现，而基线时的吞咽困难和低白蛋白血症是预后较差的预测危险因素。

1.2.1.2 重症肌无力总死亡率及危象病死率 在最新的研究中，中国重症肌无力住院总体病死率[4]（1.5%）与既往研究[20-21]相似，肌无力危象发生率与美国相比较低（4.81%），重症肌无力危象病死率也较低（6.4%）。呼吸衰竭是导致肌无力危象的最常见的死亡原因。因此，如何早期脱机缩短插管时间也直接决定着重症肌无力的预后，Shi J 等[13]发现肺炎并发全身性炎症反应综合征（1 周内）可以作为确定重症肌无力危象（MC）脱机困难/延长脱机的独立预测因子。另外，Du A等[17]研究认为性别、肺活量、Osserman 分型、麻醉方法、手术时间可预测胸腺切除术后拔管时间。同时，Tiamkao S[12]等研究认为肺炎、使用机械呼吸机和败血症是预测死亡的主要预测因素。笔者[9]通过回顾性研究论证并建立了基于3 个临床特征（MGFA 分型，感染性休克和心脏骤停）的临床评分系统，用于预测重症肌无力危象患者的院内病死率。

1.2.1.3 眼肌型重症肌无力（OMG）向全身型重症肌无力（GMG）转化 一项基于中国西北地区重症肌无力患者的研究表明，约17%的OMG 患者在一年内会出现GMG 转化，成人发病的OMG 患者转为GMG 的概率显著高于青少年发病的OMG 患者[22]。既往国外研究也表明，超过90%的OMG 患者在2～3 年内发生全身性转变[23]，这与国内数据有较大的差异。在一项最新的基于中国7家三级医院的回顾性研究显示（572例OMG），25.2%出现GMG 转化[11]，并发现成人发病的OMG、低频重复电刺激异常、AChR-Ab 血清阳性、胸腺瘤病史可作为OMG 向GMG 转化的预测因子。Wang L[19]经研究发现上睑下垂或复视，以及胸腺增生可以作为预测前6 个月的转化预测因子，伴随的自身免疫性疾病可作为重症肌无力复发的潜在预测因子。

1.2.1.4 类固醇诱导的初始恶化 重症肌无力早期应用激素是大部分临床医师的主要选择，然而，早期由于应用激素可能诱发重症肌无力病情的恶化，目前报道，最初恶化的发生率在25%～70%之间[24-25]。一个研究提示年龄较大、严重的延髓症状与重症肌无力恶化相关[26]。Tetsuya Kanai[10]研究提示，加重的胸腺瘤相关或早发型重症肌无力，初始泼尼松龙用量每日超过40 mg，上肢肌肉无力的存在可以作为预测类固醇诱导的初始恶化的有用指标。

1.2.1.5 重症监护室（ICU）入院率 目前数据约10%～20%的重症肌无力患者将经历至少一次MC 发作，需要ICU 入院，这也是重症肌无力[21，27]发病和死亡的主要原因。一项对重症肌无力患者ICU 入院的10年回顾性研究显示，超过50%的患者在MC 期间出现全身感染，50%的MC 患者需要呼吸机支持。死亡原因的主要原因是呼吸衰竭和脓毒症[28]，因此，提前预测预警，及时调整用药方案，对于减少ICU 入院率尤为关键。Chang CC 等[15]研究发现：基础入院时的临床MGFA 分类、胸腺瘤史、硫唑嘌呤治疗史、病程、性别和发病年龄是制定ICU 入院预测决策规则的重要危险因素。即MGFA 分类级别越高、合并胸腺瘤史和硫唑嘌呤治疗史，病程＜41 个月和发病年龄＜50 岁的重症肌无力患者更容易有较高的ICU 入院率。

1.2.1.6 术后肌无力危象（POMC）的发生率 Gracey等[29]报道，术前球部症状的分级是POMCs 的唯一预测因素。渡边等[30]研究显示POMCs 与术前球部症状、抗AChR-Ab 水平高于100 nmol/L、术中失血量高于1 000 mL 有很强的相关性。Chu 等[31]检测到Osserman 分型高于2 B，胸腺瘤和术后主要并发症的存在可独立预测POMCs。此外，Panda 等[32]报道，患有Osserman 分型III-IⅤ或合并胸腺瘤的重症肌无力患者发生这种疾病的风险更高。但由于时间久远，同时医疗水平的不断进步，对于目前研究者只能作为借鉴。Leuzzi G 等[16]研究较贴近目前的临床，他们发现POMC 与Osserman 分型之间存在很强的相关性，等于或高于IIB，BMI ≥28，既往肌无力危象史、重症肌无力和肺切除术病程之间有较强的相关性。

1.2.2 统计方法及研究局限性分析 目前大部分研究均采用单因素、多因素Logistic回归分析，建立模型应用Logistic回归模型，Cox 风险比例模型；同时绘制了Kaplan-Meier 曲线，ROC 曲线。虽然均为目前较为经典和公认的统计方法，但缺少评估预测模型的性能及模型验证的步骤。另外，目前研究设计均有一定的局限性，其共同局限性主要表现在研究设计为回顾性设计，数据无法进行质量控制；单一中心数据，具有潜在选择性偏倚；治疗方案无法规范；样本量过少等。以上均为预测研究或模型构建的共性问题。因此，可能会由于部分变量未能纳入分析，因变量的缺失，从而导致模型的缺陷，无法保证准确的预测或具有公认的外推性。但针对罕见病的临床风险评估模型的构建，本身就具有其特殊性。因此，对于临床结果的解读，应该结合临床实际情况进行分析，同时可以在本中心开展前瞻性队列验证，对于临床医师具有较大的借鉴意义。重症肌无力临床结局预测研究设计的局限性，见表2。

表2 重症肌无力临床结局预测研究设计的局限性

2 讨论

2.1 重症肌无力临床研究终点结局指标的核心指标集构建 本研究团队前期按照核心指标集的制作流程遵循有效性试验核心结局指标（Core Outcome Measures in Effectiveness Trials，COMET）手册1.0 版本所推荐的COS 制定的制作流程制定，对近10 年的重症肌无力相关结局指标预测研究进行了总结，同时做了外部一致性验证。研究设计及方法主要包括：1）系统检索近10 年中英文数据库和临床研究注册平台，收集符合要求的研究的结局指标；2）随机对长春中医药大学附属医院门诊重症肌无力患者和家属进行访谈和调查，收集患者群体认为重要的结局指标；3）整理、合并通过前两步收集到的结局指标，形成建立结局指标遴选清单；4）邀请专家进行德尔菲法咨询，通过对结局指标的重要程度进行评价，从而对结局指标进行筛选；5）通过共识会议，对经过德尔菲法专家咨询初步确定纳入和排除的结局指标进行最后的评价，形成核心结局指标集。

最终形成的核心结局指标集中包含了5 个指标域：终点指标、重症肌无力症状评价、用药情况评价、生活质量评价、安全性指标；9 个结局指标：复发率，激素并发症发生率，危象发生率，QMGS 量表（重症肌无力定量评分），重症肌无力患者日常活动量表（MG-ADL），免疫抑制剂用量的分析，糖皮质激素用量的分析，胆碱酯酶抑制剂用量的分析，不良事件发生率。

本研究临床结局预测研究分析指标，均来自于团队构建的重症肌无力临床研究终点结局指标的核心指标集。

2.2 构建重症肌无力临床预测模型建议

2.2.1 根据临床背景构建临床问题，确定终点指标预测效能好的模型均源于一个有价值的临床问题的提出，而临床问题的评价，同样要有公认的主要结局指标。因此，模型的构建，首先要根据临床背景，提出临床问题，确定终点指标。

2.2.2 进行数据收集和处理 预测模型的数据可以前瞻性收集，也可以来自回顾性队列研究、登记注册或管理的数据集。当然，数据集中样本量越大、患者信息越全，构建的预测模型即越准确。数据的处理尤为关键，要检查每个变量是否有缺失值异常值，要制定缺失值的处理办法，比如可以使用插补法等。

2.2.3 模型构建与变量筛选 完成前两步后，下一步是选择要纳入预测模型的变量，变量筛选的目的是选择重要的协变量。目前，大部分的变量筛选方法是使用回归分析来筛选变量，主要是在每个步骤中逐步从模型中添加协变量或从模型中移除潜在协变量，直至选择出最佳模型为止。可以根据所有潜在的协变量都纳入到初始多变量模型中，基于P值将＜0.05，确定与结局关联性最大的协变量。当然，基于P值筛选变量可以使用Akaike 信息准则和贝叶斯信息准则。但多变量Logistic回归或Cox 比例风险模型的指南中建议，模型中的观察病例数与协变量的比值应大于10 :1。协变量确定后，要观察模型的统计假设是否得到满足，如线性回归模型连续变量与结局的对数要存在线性关系。不具有线性关系的连续变量需要使用更高级的建模方法。Cox 生存模型是比例风险模型假设，协变量对结局事件风险的影响随时间成比例，因此可以绘制KM 生存曲线检验。

2.2.4 评估预测模型的性能 在二分类结局变量的模型中，可以使用一致性统计量来检验区分度一致性统计量等于ROC 曲线下面积。另外，还有进行模型校准度的检验，即实际风险与预测风险的一致性。虽然区分度和校准度在预测模型中均很重要，但模型中两者不可能同时具有。

2.2.5 模型验证 为确保模型的稳定性，需要进行内部有效性和外部有效性进行验证，内部有效性验证可以采用交叉验证法和bootstrapping 法，参与的重症肌无力危象预测模型采用了bootstrapping 法。外部验证是在全新的数据集中进行评估，比如来自不同人种，不同的卫生系统或国家的患者。

2.2.6 模型的展示形式 目前模型的展示模型的方式有评分系统、应用程序、数学方程式等，但其宗旨应该以一种对临床方便有益的方式进行展示。

本文整理了近10 年重症肌无力相关风险预测模型研究，为从事重症肌无力临床研究的专科医生提供了部分临床决策建议，同时也分析了这些风险预测模型研究的设计、统计及局限性。因此，如何构建临床预测模型是临床医师亟待解决的科学问题。风险预测模型是根据模型中预测变量的值来评估预测个体出现某一疾病或结局的概率。那么对于重症肌无力来说，目前在国际、国内均具有公认的诊断及治疗指南，但在疾病风险预测方面，缺少相关规范研究范例。因此，针对构建临床预测模型，笔者提供部分建议供研究者参考。

综上所述，对于风险预测模型研究主要包括确定临床问题和预测模型类型、数据收集和处理、模型构建和变量筛选、模型性能评估、模型验证、模型展示等基本步骤，但由于不同疾病终点指标的分类情况不同，模型构建仍有很大的区别，同时模型性能评估、内部有效性和外部有效性验证在实际研究中存在着不同的选择，这对研究者同样提出更高的要求。