尼麦角林联合卡巴拉汀对轻中度阿尔茨海默病病人血清Aβ1-42、Tau蛋白的影响

夏 静，魏 月，舒 艳，罗云波，许学杰

阿尔茨海默病是老年痴呆的主要病因之一，该病属于一种神经系统退行性病变，病人可出现记忆障碍、失语、执行能力障碍等症状，给日常生活带来了严重不良影响[1]。阿尔茨海默病发病机制较为复杂，有较多研究指出，病人最典型的病理生理改变是β淀粉样蛋白(Aβ)沉积以及异常磷酸化的Tua蛋白[2-3]。目前，阿尔茨海默病尚无有效的根治方法，仅能使用药物改善症状、延缓疾病进展。胆碱酯酶抑制剂(ChEIs)是该病的一线治疗药物，卡巴拉汀是其中较为常用的药物之一，其对脑乙酰胆碱、丁酰胆碱的降解过程具有高选择性、特异性的抑制作用，从而发挥改善认知功能的效果[4]。近年来，有学者发现，尼麦角林有助于加快脑细胞的新陈代谢过程，提高脑细胞对能量的利用度，可能适用于阿尔茨海默病病人的辅助治疗[5]。本研究旨在探讨尼麦角林联合卡巴拉汀对轻中度阿尔茨海默病的治疗效果，并观察其对病人血清Aβ1-42、Tau蛋白的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年1月—2020年1月我院接诊的1 000例轻中度阿尔茨海默病病人进行研究。纳入标准：①参照2018年《中国痴呆与认知障碍诊治指南(二)：阿尔茨海默病诊治指南》[6]中相关标准，并经过头颅CT/磁共振成像(MRI)等相关检查确诊，程度为轻中度；②发病前认知功能正常；③年龄≤80岁；④病人家属签署知情同意书。排除标准：①由于脑缺氧、脑血管疾病、药物或酒精中毒、人类免疫缺陷病毒感染、甲状腺功能疾病等所致的痴呆表现；②近6个月内发生过脑血管意外事件，或受到脑部创伤、接受过脑部手术等；③合并恶性肿瘤、肝肾功能异常、癫痫、重要脏器功能障碍等；④已知对ChEIs、麦角类药物过敏；⑤合并抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症等疾病；⑥听力、言语、视力异常，无法完成测试内容。通过随机数字表法将病人分为观察组与对照组，每组500例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法 对照组给予卡巴拉汀(生产厂家：万全万特制药江苏有限公司，国药准字：H20203035)治疗，初始剂量每次1.5 mg，每日2次，服用4周后，根据病人耐受情况可逐渐增加剂量，每次增加剂量1.5 mg，每日2次，每次增加剂量应进行至少4周的观察，再决定是否再次增加剂量，最高剂量不超过每次6 mg，每日2次。观察组在对照组治疗基础上联合尼麦角林(生产厂家：辉瑞制药有限公司，国药准字：H20054470)治疗，每次10 mg，每日3次。两组病人均持续接受6个月的药物治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 血清Aβ1-42、Tau蛋白 采集治疗前、治疗6个月后晨起空腹静脉血3 mL，上离心机处理(转速3 500 r/min，离心半径10 cm)，10 min后收集上层血清液样本，采用酶联免疫吸附法检测血清Aβ1-42、Tau蛋白表达，试剂盒均由上海研谨生物科技有限公司提供。

1.3.2 脑血流动力学 于治疗前、治疗6个月后，采用多普勒超声诊断仪(德国EME公司，CompanionⅢ型)检测病人基底动脉、双侧大脑中动脉的平均血流速度(Vm)、搏动指数(PI)。

1.3.3 简易智力状态检查量表(MMSE)评分、日常生活能力量表(ADL)评分 治疗前、治疗6个月后，记录MMSE评分、ADL评分。MMSE量表包括30个项目，涉及记忆力、视空间、定向力、语言等维度，总分30分，分值越高则代表认知功能越好；采用ADL评分评价病人的自理能力，包括进食、洗澡、穿衣、如厕等，总分100分，分值越高则表示病人的自理能力越好[7]。

1.3.4 安全性 记录治疗期间不良反应发生情况。

1.4 疗效评定标准 参照《中国痴呆诊疗指南》[7]评价临床疗效，显效：与治疗前比较，MMSE评分提高>20%，有效：MMSE评分提高12%～20%；无效：未满足上述标准。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 观察组临床疗效总有效率为89.20%，明显高于对照组的79.00%，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组临床疗效比较 单位：例(%)

2.2 两组血清Aβ1-42、Tau蛋白表达比较 治疗后，两组血清Aβ1-42、Tau蛋白均较治疗前改善，且观察组血清Aβ1-42表达较对照组明显升高，Tau蛋白表达较对照组明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组血清Aβ1-42、Tau蛋白表达比较(±s) 单位：ng/mL

2.3 两组脑血流动力学指标水平比较 治疗后，两组脑血流动力学指标水平均较治疗前明显改善，且观察组基底动脉、双侧大脑中动脉Vm均较对照组明显升高，基底动脉、双侧大脑中动脉PI较对照组明显明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组脑血流动力学指标水平比较(±s)

2.4 两组MMSE、ADL评分比较 治疗后，两组MMSE、ADL评分均较治疗前明显升高，且观察组MMSE、ADL评分均较对照组升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5 两组MMSE、ADL评分比较(±s) 单位：分

2.5 两组不良反应发生情况比较 两组治疗期间不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表6。

表6 两组不良反应发生情况比较 单位：例(%)

3 讨 论

阿尔茨海默病是临床上常见的中枢神经系统疾病，随着我国人口老龄化的发展，该病的发病率也逐年增长，当病人发生认知功能障碍、记忆力障碍后，会极大地影响日常生活质量，给病人及家庭带来较大负担[8]。目前，研究认为，阿尔茨海默病发生和Aβ沉积、神经原纤维缠结、Tau蛋白异常相关，当阿尔茨海默病发病后，脑脊液中会有大量的Aβ1-42沉积，并在脑内缠绕生成神经元炎性斑块，激活免疫系统炎症反应，从而导致血清中Aβ1-42表达降低；Tua蛋白是一种微血管相关蛋白，在正常的脑组织中，Tua蛋白的作用是保持微管运输功能的稳定，但当其发生过度磷酸化后，反而会产生神经纤维缠结并在脑血管中沉积，造成认知行为功能障碍，最终导致阿尔茨海默病的发生[9-10]。

临床中治疗阿尔茨海默病主要是通过药物增加体内的乙酰胆碱含量，旨在延缓认知功能障碍的进展。卡巴拉汀是其中的代表性药物之一，其对大脑皮质、海马区的胆碱酯酶有较强的抑制效果，并可增加乙酰胆碱浓度，发挥改善认知功能的效果，目前已被各类指南推荐用于轻中度阿尔茨海默病的治疗，但总体的疗效仍有提升空间[11-12]。尼麦角林是一种麦角生物碱，代表性成分为麦角烟酸酯，主要作用是扩张脑血管、促进脑血流量增加、改善脑细胞代谢等，目前在脑卒中治疗中的疗效已得到临床研究证实，有助于改善病人的认知功能[13]。近年来，也有研究发现，尼麦角林也具有类胆碱能的效果，有助于提高纹状体内的乙酰胆碱含量，在阿尔茨海默病的治疗中病人也可获益[14]。

本研究结果显示，尼麦角林联合卡巴拉汀治疗的病人血清Aβ1-42、Tau蛋白、脑血流动力学指标、MMSE、ADL评分均较单独使用卡巴拉汀的病人改善更明显，总有效率高达89.20%。其机制可能为：①尼麦角林对星形细胞、小胶质细胞活化过程中所释放的炎性因子具有抑制作用，可缓解神经免疫炎症损伤[15-16]；②尼麦角林对脑血管具有扩张作用，可增加大脑对葡萄糖、血氧的摄取能力，改善脑细胞的新陈代谢，更有助于调节基底动脉、双侧大脑中动脉的血流情况；③尼麦角林的有效成分可减少兴奋性氨基酸的聚集，改善神经细胞的再生和修复过程，并可促进脑部蛋白质的合成，从而发挥改善认知功能的效果；联合卡巴拉汀可增加脑内乙酰胆碱浓度，进一步提高疗效，促进康复[17-19]。此外，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，说明联合尼麦角林治疗是安全、可靠的。本研究由于时间限制，未持续观察长期使用尼麦角林联合卡巴拉汀在延缓认知功能衰退方面的作用，且仅纳入轻中度病人，针对该方案对重度阿尔茨海默病是否有效需进一步探讨。

综上所述，尼麦角林联合卡巴拉汀治疗轻中度阿尔茨海默病疗效明显，可有效改善血清Aβ1-42、Tau蛋白表达，促进康复，安全性较好。