注射用益气复脉(冻干)联合尼麦角林片治疗轻度血管性认知障碍的临床研究

宁家辉，王 蕾

血管性认知障碍(vascular cognitive impairment，VCI)是一类严重危害人类健康的重大疾病。随着人类寿命的延长，痴呆的发病率越来越高，预计至2050年我国痴呆病人将达2 800万例[1]。尽管多数学者普遍认为促进脑血管新生、改善脑循环是当下治疗血管性认知障碍的首要原则，但是，目前促血管新生的机制与原理尚不清晰，新药的研发仍旧困难重重。某些中药单药或方剂可改善血管性认知障碍病人症状，提高病人认知与自主生活能力。注射用益气复脉(冻干)配方由红参、麦冬、五味子组成。原方化裁于金元时期著名医家张元素《医学启源》中的生脉散，以其功用益气生津复脉而得名，现代药理学研究已证实，其方中有效活性物质具有保护血管内皮细胞、抗氧化及抑制神经元凋亡的功效。本研究旨在观察注射用益气复脉(冻干)治疗血管性认知障碍的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取山东中医药大学第二附属医院2018年10月—2020年10月神经内科门诊及住院病人60例，随机分为治疗组与对照组。其中，治疗组30例，男19例，女11例；年龄65～75岁，平均68.7岁；文化程度：专科及以上8例，中学12例，小学10例。对照组30例，男17例，女13例；年龄65～76岁，平均68.9岁；文化程度：专科及以上8例，中学13例，小学9例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 诊断、纳入及排除标准 参考《2019年中国血管性认知障碍诊治指南》[2]中的轻度血管性认知障碍诊断标准。纳入标准：存在由病人或知情者提供的认知损害病史；病人存在明确的血管性脑损伤的证据，包括脑血管危险因素、脑血管病史等；病人血管性脑损伤在认知损害中占主导地位；应用简易精神状态检查量表(MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)进行认知功能评价，MMSE评分根据受试者受教育程度不同，小学、中学、专科及以上评分分别低于20分、22分、23分可定义为痴呆，评分小于27分为轻度认知障碍。MoCA评分根据不同文化程度，小学、中学及以上学历评分分别低于18分、19分可定义为中度认知障碍，评分低于25分为轻度认知障碍；中医辨证属气虚血瘀者。排除标准：存在阿尔茨海默病、帕金森病痴呆以及其他导致痴呆的疾病；严重心、肾功能不全；对注射用益气复脉过敏；存在干扰药物评价的其他疾病；无法进行或不配合相关检查者。

1.3 治疗方法 两组病人在降压、调脂、降糖等内科治疗基础上均给予尼麦角林片(商品名：思尔明)口服，每日2次，每次10 mg。治疗组给予注射用益气复脉(冻干)，厂家：天津天士力之骄药业，国药准字：Z20060463，生产批号：20180314、20180507、20181109，规格：每瓶0.65 g，相当于含红参0.60 g、五味子0.75 g、麦冬1.50 g，辅料为葡甲胺与甘露醇。用法用量：静脉输注，每日1次，每次8瓶，用250 mL生理盐水稀释，每分钟约40滴。对照组不做特殊处理，两组疗程均为2周。

1.4 观察指标 治疗前后分别评估两组病人MMSE评分、MoCA评分，测试时应确定周围环境稳定，保证被试者情绪及精神状态平稳。

2 结 果

2.1 两组治疗前后MMSE各项分值及总分比较 治疗后，治疗组MMSE定向力、记忆力、计算力、回忆能力、语言与执行力评分及总分均较治疗前明显提高，且除记忆力外治疗组各项评分及总分均优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后MMSE各项评分及总分比较(±s) 单位：分

2.2 两组治疗前后MoCA各项评分与总分比较 治疗组治疗后视空间与执行力、命名、注意力、语言、抽象思维能力、记忆力、定向力评分及总分均较治疗前明显提高，且治疗组除语言、抽象思维能力外各项评分及总分均优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后MoCA各项评分及总分比较(±s) 单位：分

2.3 安全性评价 临床研究过程中未发现药物过敏等严重不良事件及心、肾、胃肠道、神经、血液系统功能损害。

3 讨 论

MoCA目前已成为国内外临床应用最广泛的精神评估量表，因其包含的认知领域较MMSE广，具体检查项目也更详细，故在识别轻度血管性认知障碍时具有更高的敏感性与准确性。由于MoCA增加了注意力、抽象思维等项目，其鉴别血管性认知障碍与其他类型的认知障碍的效果明显优于MMSE。本研究结果显示，轻度血管性认知障碍病人主要表现为记忆力与执行力的缺失，同时伴有视空间能力、抽象思维能力、注意力等下降，其记忆力与执行力的缺失主要以回忆能力、指令的理解能力损害为主，部分病人也存在脑血管病累及肢体造成四肢远端肢体活动不灵从而无法完成指令的情况。

近年来，关于轻度血管性认知障碍的临床研究屡见不鲜，轻度血管性认知障碍的病理机制十分复杂，至今仍未完全阐明，其发病原因可能与一些细胞应激有关，如氧化应激、内质网应激等[3]。轻度血管性认知障碍的发生主要由缺血、缺氧诱发的细胞应激事件及继发的神经元损伤和凋亡引起[4-6]。尽快恢复相应缺血区的血供，纠正细胞病理改变，促进血管新生对于轻度血管性认知障碍的治疗至关重要。

血管性认知障碍属于中医学“痴呆”“呆病”等神志病范畴。其病位在脑，涉及心、脾、肝、肾，其病机多以血瘀、痰浊为标，精气亏虚、髓海失养为本，正如《辨证录·呆病门》记载：“大约其始也，起于肝气之郁；其终也，由于胃气之衰。肝郁则木克土，而痰不能化，胃衰则土不制水而痰不能消，于是痰积于胸中，盘踞于心外，使神明不清，而成呆病矣”。可见，气病为痴呆发病之根本。故审其病因，主要为年老体虚、久病邪留及情志不调等因素导致脏腑气血失调，髓海失养，神机失用而发病。治疗当以益气填精、祛瘀化痰通窍为原则。生脉散取其益气复脉之功，既可补气，又可养阴，可明显缓解并改善血管性痴呆病人出现的少气懒言、善忘嗜睡、愚笨呆傻、精神失常等症，配合化痰祛瘀药物，标本同治，对于血管性痴呆病人的病情，可以起到更好的治疗效果。注射用益气复脉(冻干)原方化裁于金元时期著名医家张元素《医学启源》中的生脉散，以其功用益气生津复脉而得名。原书记载其“补肺中元气不足”，后经历代医家不断实践发展，认为本方既可医久病耗气伤阴，气阴两虚之证，亦可治心肾不足，脉微少神之痴呆病。

久病邪气留恋，正气虚衰，气伤津耗，最易导致气阴两伤之证。肺主气司呼吸，邪伤肺气，气伤则见少气懒言，神疲肢倦，自汗而恶风寒；汗为心液属阴，汗出则阴津受损，加之邪气伤津，阴津大伤，津液无以上承而见口燥咽干，舌红少苔，脉虚数或虚细之症；气津亏虚无以化精，精气失充则血脉失养，精、气、血皆虚则脑髓不生。

中医理论认为，神为人体生命活动的主宰，《素问·灵兰秘典论》所言：“心者，君主之官也，神明出焉”。人之精神意识活动，皆为神之所主，《素问·五常政大论》记载：“根于中者，命曰神机，神去则机息”。脑为髓海，此为精髓神明聚集之处。《本草纲目》指出：“脑为元神之府”。神之清明与否，取决于髓海与精气的充盈。《黄帝内经》倡导“积精全神”以养生，著名医家李东垣《省言箴》言：“气乃神之祖，精乃气之子，气者，精神之根蒂也”。故气充则神明，气虚则神衰，气为“神之母”。精气不足，神机失用，其人自当出现善忘少言，呆傻愚笨，情绪无常等症状。

本方中以人参为君，取其甘温之性，大补元气，又补肺气；麦门冬甘寒滋润，是为臣药，用以润肺清热，养阴生津；五味子酸温敛阴止汗、生津止渴，为佐药。三药合用，一补一润一敛，共起益气养阴、生津止渴之效，使气复津生，汗止阴存，气充而脉复，津生而精足，故得“生脉”之名。

现代药理学证实，红参、麦冬、五味子的相关成分及提取物可修复血管损伤，保护血管内皮细胞，改善脑循环并提高认知功能。Cao等[7]研究了氧-葡萄糖剥夺(OGD)对小鼠脑微血管内皮细胞(bEnd.3细胞)的有害影响，结果表明，使用OGD 9 h后，bEnd.3细胞的活力明显下降，接着用益气复脉方(400 μg/mL)、Rho相关激酶(ROCK)抑制剂Y27632(10 μmol/L)和核因子-κB(NF-κB)抑制剂吡咯烷二硫代氨基甲酸盐(PDTC)(10 μmol/L)处理bEnd.3细胞，结果发现，益气复脉方400 μg/mL对细胞的保护率(存活细胞/总细胞)为92.2%(P<0.05)。其对于小鼠bEnd.3细胞的保护作用显著优于Y27632(10 μmol/L)和PDTC(10 μmol/L)。同时，益气复脉方(400 μg/mL)可减少NF-κB阳性细胞的数量，从而改善细胞中TJ蛋白的异常分布和表达，逆转缺血缺氧诱导的细胞屏障渗漏，改善微血管内皮细胞屏障功能[8]。此外，益气复脉方能抑制血管内皮细胞一氧化氮(NO)、环氧化酶-2(COX-2)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)的表达，减少血管内皮细胞炎症分子的产生[9]。

益气复脉方含有许多生物活性化合物，如人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1和五味子乙素。Rg1、Rb1和五味子醇甲联用可抑制过氧化氢诱导的与半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)/ROCK1/肌球蛋白轻链(MLC)通路相关的PC12细胞凋亡[10]。提示人参皂苷和五味子醇甲可能参与了益气方剂对中枢神经系统的保护作用，在脑组织中同时发挥抗氧化、抗凋亡和抑制自噬的功效，保护脑神经细胞，抑制神经细胞凋亡，最终改善认知障碍，提高病人生活质量，并缓解临床症状。