减重手术改善肥胖女性子宫内膜病变预后

卫莹，邓姗

(1.中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)妇科，合肥 230001；2.中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇科内分泌与生殖中心，国家妇产疾病临床医学研究中心，北京 100730)

病例资料

患者S，35岁，已婚，G0P0，有生育要求。主因“子宫内膜上皮内瘤变(EIN)保留生育治疗”分别于2021年5月、12月在北京协和医院住院治疗。

既往月经规律，14岁初潮，月经周期4 d/28 d，量中，无痛经。2016年起月经紊乱，月经周期30 d/2～3月。2017年8月于北京协和医院就诊，诊断“多囊卵巢综合征(PCOS)，胰岛素抵抗，肥胖症”，建议减重，患者未遵医嘱。2018年5月外院行腹腔镜右卵巢囊肿剔除术+宫腔镜检查，病理示子宫内膜非典型增生(中～重度)，予以醋酸甲羟孕酮(MPA)500 mg Qd×3个月；2019年8月外院第1次复查宫腔镜，病理仍示子宫内膜非典型增生，术后继续MPA治疗3个月，期间患者仍未减重。

2021年5月转诊北京协和医院第2次复查宫腔镜示“宫腔四壁可见明显子宫内膜增厚，宫腔后壁可见白色病变及异生血管”，病理示“子宫内膜复杂性增生，伴不典型增生；术后予以促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)3.75 mg 4周一次共3个月，来曲唑2.5 mg Qd×3个月余，二甲双胍0.25 g tid至今，嘱患者减重。

药物治疗期间，患者于2021年7月外院行减重手术(腹腔镜袖状胃切除)减重手术，术后4个月共减重约20 kg，自觉进食明显减少，脱发明显。2021年10月因腰酸腰痛明显，超声示右肾积水(轻度，集合系统分离1.5 cm)，右侧输尿管结石(0.8 cm×0.6 cm)伴扩张，予以体外碎石。

既往史：无其它特殊病史，否认家族癌症肿瘤史，否认药敏史。

查体：一般情况可，2021年5月血压129/81 mmHg，身高163 cm，体重90 kg，体质量指数(BMI)33.9 kg/m2；2021年12月(减重术后)血压106/66 mmHg，身高163 cm，体重75 kg，BMI 28.22 kg/m2。

妇科查体：宫颈光滑，子宫、双附件未及异常。

辅助检查：2017年8月胰岛素(INS)[0]23.15 μIU/ml；2021年12月(减重术后)INS[0] 14.7 μIU/ml、HbA1c 5.3%。

宫腔镜检：2021年12月(减重术后)于北京协和医院第3次复查宫腔镜示内膜薄，未见占位。病理示增殖期子宫内膜。

诊断：子宫内膜不典型增生逆转后；多囊卵巢综合征；胰岛素抵抗；肥胖症；宫腹腔镜手术史；多次宫腔镜手术史；袖状胃手术史。

临床讨论

一、减重之腹腔镜袖状胃手术

随着经济发展和人们生活水平的提高，肥胖症的发病率逐年增高，我国肥胖症患者总数已跃居世界首位，其中男性和女性分别占世界肥胖人口的16.3%和12.4%[1]。肥胖可以引起2型糖尿病、高血压病、高脂血症、多囊卵巢综合征和睡眠呼吸暂停综合征等一系列代谢紊乱性疾病，还会影响肿瘤微环境中的代谢，从而抑制抗肿瘤免疫力[2]，已有十余种癌症的发病风险增加、预后及生存率降低与肥胖相关，其中包括子宫内膜癌。

治疗肥胖症的方法包括控制饮食、体育锻炼、药物治疗等，但效果有限，依赖于患者的自律和长期检查，常面临达不到治疗目标和反弹复发的现状。而针对减重手术的的临床研究表明这是实现持续减重的最有效方法，且可有效环节肥胖相关的并发疾病，降低多种癌症的患病风险，进而降低肥胖患者的全因死亡率[3-4]。

目前，国内外开展的减重手术方式主要以腹腔镜下胃旁路手术和腹腔镜下袖状胃切除(Laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG)为主，约占国内减重手术的60%[5]。LSG是以缩小胃容积为主，沿纵轴方向切除胃底及胃大弯，保持原胃肠道解剖结构(图1)，可改变部分胃肠激素水平，对肥胖症患者的糖代谢、脂代谢等指标改善效果好。LSG最开始是作为重度肥胖患者的一期手术，控制体重后，二期再行胆胰分流加十二指肠转位或胃旁路手术，但随着病例的积累发现，单独的LSG就可以显著减轻体重和缓解肥胖相关并发症，并且具有不改变胃肠道正常的解剖结构、手术难度低、术后并发症少等优点，故被广泛应用。

图1 袖状胃切除术示意图(引自Up To Date：Laparoscopic sleeve gastrectomy)

LSG促进体重减轻的机制主要包括机械机制和内分泌机制两方面：一是袖状胃的容积和扩张性下降，限制了摄入。LSG可使胃容积减少70%～80%。在一项量化LSG前后胃容积和压力的研究中，原始胃和袖状胃的平均容积分别为1 553 ml(600～2 000 ml)和129 ml(90～220 ml)[6]。二是术后胃肠道和脂肪组织分泌的激素水平(食欲刺激素、胰高血糖素样肽-1、胆汁酸、瘦素等)改变，导致厌食。饮食、肠道和脑激素之间复杂的相互作用显著影响中枢调节的体重平衡可进一步减轻体重[7]。

2018年人民卫生出版社出版的第9版《外科学》教材中减肥代谢手术适应证为BMI≥35 kg/m2的单纯性肥胖或BMI≥27.5 kg/m2合并代谢疾病。最新肥胖代谢外科指南中，手术适应证以有无2型糖尿病为新的分界指标，单纯肥胖症患者BMI≥32.5 kg/m2，或27.5 kg/m2≤BMI<32.5 kg/m2保守治疗无效且合并>2项代谢疾病时选择手术治疗，其中腰围也被作为参考标准之一；2型糖尿病患者(焦点是胰岛素抵抗)BMI>25 kg/m2时可行手术治疗[8]。

LSG总体死亡率为0.3%，总体并发症发生率为2.9%～15.3%，严重并发症发生率和胃漏发生率是胃旁路手术的1/2[9]。最常见的并发症是胃食管反流病，可能与胃His角及附近的组织结构被破坏、食管下括约肌张力降低等有关，因此术前的检查一定要注意排除胃食管反流及食管裂孔疝。同时，由于减重手术后摄食和(或)吸收减少，常导致营养不良，最常见铁元素缺乏，其次是贫血、维生素和微量元素缺乏等。另外，胆管结石的发生率是普通人群的5倍，其原因可能与短期内体重减轻过快有关。术后建议应用熊去氧胆酸，以预防形成胆管结石[8]。肾结石多报道于胃旁路手术后，LSG术后数据较少，其机制可能与尿中草酸增加、柠檬酸降低、尿pH降低有关，美国相关学会建议术后患者辅助补充适量柠檬酸钙和枸橼酸钾，以预防肾结石形成[10]。

二、减重手术之子宫内膜病变患者获益

肥胖是子宫内膜癌(endometrial cancer，EC)发病的独立危险因素，肥胖女性患EC的风险是正常女性的2～5倍[11]。北京协和医院研究证实，年龄≥35岁、肥胖、完全缓解时间延长和保守治疗后持续不孕与EC复发风险增加相关[12]。另有一项妇科肿瘤协作组(GOG)研究表明，肥胖增加EC患者的死亡率[13]。

年轻EC患者，以及癌前病变即子宫内膜不典型增生(atypical endometrial hyperplasia，AEH)患者保留生育功能的治疗方法基本相同，体重管理是不容忽视的环节[14]。疾病无法逆转以及进展、复发等是药物治疗所固有的风险，这些风险与BMI密切相关[15]。Park等[16]报道了治疗前后BMI≥25 kg/m2是药物治疗效果差和高复发率的重要预测因素，北京协和医院的研究结果也再次证实这种关联[12]。另外，大剂量孕激素作为保留生育治疗一线治疗方案，其副作用也涉及体重增加、脂代谢异常和肝功能受损等，这些常见的副反应也限制了其在肥胖症患者中的应用。

Ward等[17]基于健康系统联盟数据中注册的7 431 858例18岁及以上的住院女性的回顾性队列研究表明，减重能明确降低EC的风险：既往没有减肥手术史患者，子宫恶性肿瘤的发生率599/100 000[95%CI(590，610)]，其中肥胖女性中该率为1 409/100 000[95%CI(1 380，1 440)]，而接受过减肥手术的肥胖女性子宫恶性肿瘤发生率408/100 000[95%CI(370，450)]，有减重手术史的女性与肥胖未手术的女性相比，EC相对风险为0.29，而通过减重手术不再肥胖的女性与后者相比，相对风险更低，为0.19。也就是说，减重手术可降低71%子宫恶性肿瘤的风险，如果术后维持BMI在正常范围内，其风险降低的获益更强。

总之，相对于EC的发展来看，肥胖是一个可控的风险因素。对于已经发生的子宫内膜增生和癌变，减重也有益处。Argenta等[18]对行减重手术的重度肥胖患者行内膜活检的前瞻性研究发现，59例中子宫内膜增生4例，其中2例减重术后无额外治疗而内膜病变得到缓解。Modesitt等[19]也发现，减重手术后子宫不典型增生的病理可转归为正常子宫内膜。

病例点评

本文通过一例行袖状胃手术达成减重和内膜逆转双重功效的个案，学习和分享外科减重手术的适应证和常见并发症，并就体重与子宫内膜恶性病变保留生育功能治疗预后的关系进行文献复习。BMI在AEH和EC的发生发展中起着重要的影响作用，肥胖不仅是发生内膜恶性病变的独立危险因素，也是影响疾病预后的重要不利因素。北京协和医院肿瘤中心的经验表明，虽然超重与否对于EC或癌前病变的药物逆转效果无显著影响，但后期超重患者的复发率偏高，妊娠率和活产率更低，凸显了减重对于整体保留生育功能治疗预后的重要性。饮食和运动的管理固然重要，但很多时候受限于患者的依从性而无法获得实际效果，而减重手术相对简单、微创、安全，治疗效果最佳且最持久。对于BMI显著异常，尤其是合并代谢综合征或肝功能异常的患者，高效孕激素有可能增加药物相关的代谢紊乱，此种情况下除了以GnRH-a±来曲唑±曼月乐替换口服高效孕激素外，减重手术也值得考虑和推荐。