针灸联合重复经颅磁刺激改善持续植物状态患者意识障碍的临床观察

范颖洁，聂 斌，曾科学

(1. 广州中医药大学，广东 广州 510405；2. 广东省第二中医院，广东 广州 510095)

持续植物状态(persistent vegetable state，PVS)是一种以有睡眠觉醒周期、无意识地睁眼活动、貌似清醒、不能与人交流、无情感反应等为特征的意识障碍，持续1个月以上，脑电图呈杂散的等电位波形，但部分或全部下丘脑及脑干功能处于基本保存的状态，患者仅有打哈欠、咳嗽、喷嚏等本能的反射，为临床重症、难症，病死率高[1-3]，故国内外医学界将其促醒治疗作为研究的重点和难点。目前PVS仍无特效的治疗方法，国内外临床上改善PVS患者意识状态的治疗措施主要包括药物(金刚烷胺、唑吡坦)、高压氧、生命支持治疗等[4]，虽有一定的疗效，但各有利弊，促醒率、预后不甚理想。针灸可刺激上行网状激动系统，影响神经递质水平，具有促醒作用[5]。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一种神经电生理治疗技术，可通过调节大脑多个功能区改善患者的意识状态，且操作简捷、无创、无痛，常用于脑损伤后意识障碍的治疗[6]。不过此类相关研究主要集中在个案报道，且有关rTMS刺激方案所涉及的刺激部位、强度、频率等并不统一，具体疗效机制还需要进一步增加临床证据。鉴于此，本研究着重观察在常规基础病治疗、药物促醒治疗、康复治疗基础上，加用针灸联合rTMS对PVS患者意识障碍的影响，以探索其可能的促苏醒机制，以期为临床PVS患者促醒治疗寻找一种安全、有效的手段。现报道如下。

1 资料和方法

1.1纳入标准 ①年龄18～80岁，病程1～6个月；②符合《持续性植物状态诊断标准和临床疗效评分量表(中国南京标准2011年修订版)》[7]中有关PVS的诊断标准；③首次发病；④家属或授权委托人同意参加本研究并在知情同意书上签字，配合医生的治疗和收集测量各项指标。

1.2排除标准 ①存在脑部严重萎缩、脑部肿瘤、严重脑干病变、急性大面积脑梗死、颅内压增高、颅内有金属植入器件者；②发热、电解质紊乱或生命体征不稳定者；③非首次发病者；④收缩压>180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或有直立性低血压，平均动脉压<65 mmHg或>110 mmHg；⑤血氧饱和度<88%者；⑥使用植入式电子装置(如心脏起搏器)者；⑦刺激区域有痛觉过敏者；⑧局部皮肤损伤或有炎症者；⑨有出血倾向者；⑩存在严重心脏疾病或其他内科疾病者；癫痫患者。

1.3脱落、剔除标准 ①因出现严重的不良反应、特殊生理变化(如对电极片过敏)等须换方案治疗者；②入组后发现不符合纳入标准者；③未遵医嘱治疗者。

表1 2组持续植物状态患者一般资料比较

1.5治疗方法 对照组患者接受常规基础病治疗(降压、降糖、抗血小板凝集、抗凝及他汀类药物等)、药物促醒治疗(溴隐亭、多巴丝肼、金刚烷胺等)、康复治疗(计算机认知系统训练、吞咽功能训练、运动治疗等)，并给予经颅磁假刺激治疗，即经颅磁刺激治疗仪不通电，使用录音笔录放与观察组相同的参数通电声响，疗程同观察组。观察组在对照组治疗的基础上行针灸联合rTMS治疗。①针灸治疗：主穴取百会、神庭、水沟、劳宫、内关、三阴交；配穴取太冲、委中、极泉、关元、气海。用提插捻转泻法强刺激为主，针刺后辅助给予电针治疗仪，用疏密波强刺激30 min，电刺激后留针半小时，起针前再予提插捻转强刺激手法，针刺1次/d，每周5次，连续治疗6周。②rTMS治疗：采用武汉依瑞德公司生产的rTMS治疗仪，线圈为8字形线圈。经颅磁刺激参数：先测定运动诱发电位刺激阈值，本研究中选取的刺激强度是静息运动阈值的80%；刺激频率：0.5 Hz(低频)；刺激部位：国际脑电记录系统10-20分区：选取超兴奋大脑额叶区。每次刺激20 min，每周5次，连续治疗6周。具体刺激部位见图1及图2。之后，2组再继续给予药物治疗及康复治疗6周。

图1 重复经颅磁刺激部位体表标注

图2 国际10-20系统电极位置

1.6观察指标 ①临床疗效：治疗12周后参照《持续性植物状态诊断标准和临床疗效评分量表(中国南京标准2011年修订版)》[7]中的PVS评分量表进行疗效评价，主要从眼球运动、肢体运动、执行指令、吞咽、情感、语言方面进行评分，总评分≥4分为显效，评分≥2分为好转，评分不足1分为无效。有效=显效+好转。②意识状态：分别在治疗前、治疗6周后即刻、继续至12周后由1名经过培训的康复医师采用CRS-R评分评价患者的意识状态，主要包括言语、运动、视觉、听觉、交流、觉醒水平6个方面，共23个条目，得分范围0～23分，分值越高，表明意识状态越好。③神经电生理指标：治疗前后由固定医生进行神经电生理评估，包括脑电图(EEG)评分、脑干听觉诱发电位(BAEP)评分。EEG评分根据Hockaaday(1965)意识障碍EEG分级标准进行评分。3分：Ⅰ级，基本节律为α节律，接近正常；2分：Ⅱ级，θ波为主，伴有少数δ波，轻度异常；1分：Ⅲ级，无其他节律活动，δ波为主，或δ波，混以θ波，少数α波，中度异常；0分：Ⅳ级，脑电基本节律消失，近平坦波，严重异常。仪器采用数字脑电图仪，购自意大利，按国际10-20系统放置电极，所有检测严格按照操作方法操作。BAEP评分参照Greeberg标准将BAEP分为4级，并给予0～3分评价。3分：Ⅰ级，基本正常；2分：Ⅱ级，Ⅰ～Ⅴ波清晰可辨，但潜伏期延长、波幅下降；1分：Ⅲ级，Ⅰ波潜伏期和波幅正常，余各波部分存在或呈分化不清的正相波；0分：Ⅳ级，波形难以分辨或仅见Ⅰ波存在。仪器采用肌电诱发电位仪(Oxford 型，英国牛津公司)，严格按照操作方法操作。④不良反应：记录2组患者治疗过程中不良反应发生情况。

1.7统计学方法 采用SPSS 25.0统计软件分析数据。计数资料比较采用2检验；计量资料用均数±标准差表示，组间对比用独立样本t检验，不同时间点的重复测量结果采用方差分析；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组临床效果比较 观察组有效率为81.5%(22/27)，对照组有效率为51.8%(14/27)，观察组有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组持续植物状态患者治疗12周后临床效果比较 例(%)

2.22组治疗前后CRS-R评分比较 治疗前，2组患者的CRS-R量表评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组治疗后CRS-R评分明显高于治疗前(P<0.05)；治疗6周、12周后，观察组患者的CRS-R评分显著高于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表3。

表3 2组持续植物状态患者治疗前后CRS-R评分比较分)

2.32组治疗前后脑电图EEG评分比较 治疗前，2组患者的EEG评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，随着治疗时间的延长，2组EEG评分均显著升高，观察组治疗6周、12周后的 EEG评分均显著高于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表4。

表4 2组持续植物状态患者治疗前后脑电图EEG评分比较分)

2.42组治疗前后BAEP评分比较 治疗前，2组患者的BAEP评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，随着治疗时间的延长，2组BAEP评分均显著升高，观察组治疗6周、12周后的BAEP评分均显著高于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表5。

表5 2组持续植物状态患者治疗前后BAEP评分比较分)

2.52组不良反应比较 2组患者均未出现继发性脑出血等严重不良反应，患者血压、心率、呼吸、血氧饱和度等生命体征相关指标变化不大。对照组1例患者曾出现过一次局部皮肤发红，停止治疗后30 min可自行消退。

3 讨 论

植物状态的患者多病程漫长，治疗难度大，病死率、致残率高，给家庭、社会带来沉重的经济负担[8]。因此，积极探究有效的方式维持PVS患者生存状态、促进其脑功能恢复以改善患者意识障碍是现代神经康复的主要探索方向。

中医学中并无PVS这一名词，临床多据其症状而归属于“神昏”等范畴，其病位在脑，多因气血不足，精气不能上荣脑窍，或痰瘀阻窍，致清窍蒙蔽所致[9]，治宜醒脑开窍、疏通经络。本研究发现，在常规基础病治疗、药物促醒治疗、康复治疗基础上，加用针灸联合rTMS干预后患者CRS-R评分有显著提升，大大提高了促醒效果。分析原因可能在于：一方面，针灸作为中医外治法之一，被证实可通过强刺激穴位，激活脑干网状觉醒系统的功能，促进PVS患者的意识恢复，在促醒治疗方面具有独特优势[10]。本研究针刺取穴中百会穴居颠顶，联系脑部，为头部醒脑开窍之要穴，针刺之重在调节机体阴阳平衡，增强醒脑开窍之功；神庭、水沟穴均属督脉，针刺神庭可益气升阳、醒神开窍；针刺水沟可调神行气、醒脑开窍；劳宫穴为手厥阴心包经的常用腧穴之一，内关为心包经络穴，针刺二穴可疏通经脉，增强调心安神、醒脑开窍的效果，使心神复明；三阴交为足三阴经的交会穴，针刺可益气养血、滋阴生髓，增强通窍醒神的效果；配穴取太冲为肝经之输穴，针刺可疏肝解郁，调畅气机；委中属足太阳膀胱经合穴，针刺可散瘀活络、活血舒筋；极泉属手少阴心经穴，针刺可活血宽胸、通脉宁神；关元、气海针刺可补充真元；诸穴配伍，寓通于补，标本兼治，增强疏经通络、醒脑开窍之功。现代医学证实，针灸可刺激处于“休眠”状态的神经细胞，促进脑神经细胞的恢复与再生，改善大脑血液微循环障碍，提高脑细胞功能，激活脑干网状觉醒系统的功能，增强促醒的治疗效果[11-12]。另一方面，rTMS作为一种应用于刺激大脑皮质的无痛性非侵入性方法，其在神经-精神病学认知方面的研究不断深入，被广泛应用于帕金森病、认知障碍等疾病的治疗[13]，而用于改善脑PVS意识障碍患者意识水平的相关报道尚不多见。现有报道证实，rTMS可能通过促进轴突生长刺激正常脑电活动的出现、增加脑血流、调节神经递质的释放而改善中枢神经功能，促进意识恢复[14]，但其所用刺激靶点及参数并不完全相同，影响疗效，为达到更好的治疗效果，需要进一步研究，以选择合适的频率、强度、刺激部位和刺激时间。本研究是结合临床实践经验，通过谨慎考虑，rTMS选取超兴奋大脑额叶区进行低频刺激。额叶区在意识产生和维持网络中发挥重要作用，是中央环路的重要组成部分。选取的刺激强度是静息运动阈值的80%，认为其可通过时变的磁场产生感应电场，引起邻近神经组织产生继发电流，再以感应电流激活皮质，改变大脑内的生理过程，从而实现皮质功能定位，对大脑皮质兴奋性发挥促进作用，且具有无创、高效、安全、易操作、低价、便携等特点。谢瑛等[15]研究发现，rTMS能改善脑电生理活动，对意识障碍患者有一定的促苏醒作用；夏小雨等[16]报道证实，rTMS治疗对微意识状态患者有较为明确的促醒调控作用，并且该治疗安全。白洋等[17]研究发现，rTMS调控能够引起最小意识状态患者的神经活动反应，可能通过兴奋Gamma频段的功能网络来实现意识环路的调控，与本研究结果一致。为探索加用针灸联合rTMS干预对意识障碍患者神经活动的确切调控效应，本研究通过脑电图、脑干听觉诱发电位作为检测手段及评价指标，结果显示随着治疗时间的延长，2组EEG评分、BAEP评分均明显升高，且观察组的脑电图EEG评分、BAEP评分高于对照组，提示针灸联合r TMS对PSV意识障碍患者有确切的促醒效果，能改善脑电生理活动，激活脑干网状觉醒系统，促进植物状态患者意识恢复。

综上所述，针灸联合rTMS是促进PVS意识障碍患者意识障碍恢复的有效手段，安全方便，能减轻社会及患者家庭的痛苦，值得临床推广。但本研究样本量较少，治疗疗程相对较短，不排除和大样本量、多疗程研究结果存在偏差的可能，且未行远期跟踪随访，有待以此为靶点增大样本量进行深入探究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。