鼠李糖乳杆菌干预肠道菌群及脂质代谢治疗代谢相关性脂肪性肝病的研究进展

代谢相关性脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)是2020年提出的新概念，研究显示，其与非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)的命名相比，更能反映本病的病理代谢特点

。MAFLD是指除外酒精和其他已明确肝损伤因素所致的，以肝脂肪变性为主要特征,并且伴有肥胖、糖尿病或其他危险因素的一类代谢综合征

。疾病谱包括非酒精性肝脂肪变(non-alcoholic hepatic steatosis)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)、肝硬化及肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)。对于MAFLD的主要发病机制，目前医学界更倾向于“多重打击”学说，其主要涉及饮食、环境、胰岛素抵抗(insulin resitance, IR)、脂毒性、炎症反应、遗传

、胆汁酸、肠道菌群等因素。益生菌目前是防治MAFLD的热点之一，鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus, LGG)具有在体外的高粘附力、对消化液的高耐受力及对部分病原体的高抗菌的益生菌特性

，在MAFLD治疗上可能会发挥巨大潜力。

1 MAFLD概述

目前MAFLD的全球患病率为25.2%

，在亚洲的总体患病率为29.6%

。随着生活方式和饮食习惯的变化，MAFLD在我国的患病率现已增至32.9%

，为我国和西方国家最常见的疾病之一。流行病学预测模型显示，到2030年，MAFLD的流行病例将增加21%，15岁以上的人群MAFLD患病率将达到33.5%

。与此同时，有研究表明，其发病人群正在趋向年轻化，许多国家的儿童和青少年的BMI呈上升趋势，目前在较高水平上趋于平稳，但在亚洲部分地区仍在加速增长

。

Loomis等

使用Humedica和健康改善网络进行了两项前瞻性研究，其结果表明，MAFLD风险与BMI呈正相关，糖尿病患者患MAFLD的风险约高于正常人的1倍，这可能与其本身存在IR状态有关，男性患病风险较女性约高出50%，这可能与男性缺乏雌激素对机体的各种保护作用有关

。关于儿童发生MAFLD的临床试验分析表明，肥胖与MAFLD具有高度相关性，且发病机制与IR及脂质代谢紊乱相关

。儿童中发生的MAFLD在病理因素与成人发病相似的同时，又会出现某些病理组织性差异，其特征主要基于门静脉的损伤和门静脉炎症(portal inflammation, PI)，因此，针对儿童MAFLD可能需要制定如下新的评分标准(PNHS评分)：脂肪变性(0～3分)，小叶炎症(0～3分)，球囊扩张(0～2分)和PI(0～2分)，试验证明PNHS评分与NASH的发病有高度相关性，在一定程度上优于NAFLD活性评分

。另外，MAFLD也可在无代谢异常或非肥胖受试者中出现，且与肥胖患者相比，MAFLD对瘦型患者更具有侵害性，死亡率更高

，但目前尚无明确指标区分瘦型与肥胖型MAFLD。Buzova等

运用ImageStream(X)的快速无创的成像技术，鉴定出了一种循环组蛋白变体macroH2A1.1和macroH2A1，这种组蛋白和组蛋白复合物是由濒死细胞释放入血，其在瘦型MAFLD患者血清中的水平显著降低，有望成为鉴别瘦型与肥胖型MAFLD病变及评估瘦型MAFLD脂肪变性严重程度的生物学标记指标，从而更有利于临床对其的诊断和治疗。MAFLD的发生不仅与肥胖症、2型糖尿病、心脑血管疾病的发病密切相关

，而且还会增加更为严重的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的感染风险(年轻患病人群尤其明显)及慢性肾脏疾病(chronic kidney disease, CKD)患病风险

。故尽快研发新型MAFLD临床特效药对人类的健康具有极大的保护意义。

2 基于肠道菌群与脂质代谢的MAFLD概述

人体肠道中存在数亿万计的微生物，其含有的基因较宿主多100倍

，共同参与调控着人类的健康和疾病。肠道菌群可促进肠道黏膜屏障的完整性、促进短链脂肪酸的合成、产生多种抗菌肽及为机体提供必要的营养，以保护人体免受病原体的侵害，生理状态下在免疫调节中起着积极作用

。肠道微生态和肝脏的炎症及代谢由肠-肝轴连接，在两者中间起重要介导作用的则是肠道菌群和菌群代谢产物

。受遗传、饮食、药物等各种因素影响，不同宿主有着各自特有的肠道菌群，一旦其构成比发生改变，与肠道菌群相互作用的代谢产物，包括胆汁酸、短链脂肪酸、芳香族氨基酸衍生物、支链氨基酸、胆碱、乙醇等物质，其含量和组成发生则随着肠道菌群的失调出现紊乱，不同程度地促进肠道通透性增加及细菌内毒素的释放增多，主要表现为革兰阴性细菌产生的内毒素(主要为脂多糖)增多，经门脉系统吸收到肝脏有害物质增多，进而影响肝脏的碳水化合物代谢和脂质代谢，加剧促炎因子与抗炎效应因子之间的失衡，最终导致MAFLD的发生发展

。Horie等

研究表明，IR状态下的小鼠肠道菌群可操作分类单位(operational taxonomic units, OTUs)数量较高，患有2型糖尿病的小鼠与正常小鼠肠道菌群的菌株相似，但细菌含量较正常小鼠高，而正常小鼠肠道拟杆菌科和鞭毛纲科所占比例较高，IR同样是MAFLD的重要发病机制，可见肠道菌群的构成与含量对MAFLD的发生及治疗的重要意义，并可与其他发病因素共同导致MAFLD。Leung等

研究表明，营养不良可增加肠道通透性，从而促进内毒素吸收，进一步导致肝脏损伤，表示饮食因素可与肠道菌群及代谢物在宿主肠腔共同作用，从而促进MAFLD的发生发展，提示或可通过改善肠道菌群来缓解由于饮食和生活方式不当所致的MAFLD。可见，饮食、IR、炎症与肠道菌群等多重因素可共同参与MAFLD的发生发展，各种机制作用交互、互为因果，而肠道菌群则为MAFLD发病过程的核心因素之一。故通过干预和观察肠道菌群来治疗和预测MAFLD的发生发展有着极为重要的意义。益生菌、合生元及粪便微生物移植已被证明可通过调节肠道菌群改善MAFLD

，这为LGG治疗MAFLD提供了一定的理论基础。

4）相关和支持产业：未来 10 年，中国将加速进入老龄化时期。通过中医药养生保健，治疗慢性、老年疾病及疑难杂病，已被越来越多的人们所认知。2014年，国家旅游局与国家卫计委共同签署了《关于推进中医药健康旅游发展的合作协议》[9]。当前，甘肃省政府虽积极引导中医药产业与相关产业的融合，但由于国内相关企业规模小，生产力水平弱，产业集中度低。同时，由于缺乏科技成果转化服务和商品交易平台，造成科技成果转化及产业化滞后，产业集群效应不高。

但需要直面的另一个事实是，抛开大国体量，我国的物流业与发达国家相比还有较大差距：社会物流总费用与GDP的比率仍然较高；行业之间、地区之间物流运行能力和效率不平衡；物流供需衔接较弱、基础设施网络配套不够；物流企业和从业人员素质有待提高，物流市场治理体系和能力有待加强；效率变革、动力变革和质量变革任务艰巨。

3 LGG在肠道微生态与脂质代谢方面干预MAFLD的可能机制

目前，针对MAFLD的治疗，除了改善饮食及生活方式和加强身体锻炼外

，尚无明确的临床特效药。LGG是一种典型的且有着最好记录的益生菌菌株之一，主要存在于人和动物的肠道，大量关于LGG对MAFLD治疗方面的研究主要集中于调节肠道微生态和脂质代谢两方面，其有望成为MAFLD潜在的临床新型治疗药物。

肝脏脂质代谢失调和肝脏甘油三酯(triglyceride, TG)的蓄积是MAFLD的典型特征。参与脂质代谢的神经降压素(neurotensin, NTS)是一种多肽，主要位于中枢神经系统和胃肠道。研究表明，肝脏NTS主要通过与神经降压素受体1(neurotensin receptor 1, NTSR1)结合，而促进MAFLD晚期肝癌的发生，前体NTS的血浆水平升高也提示MAFLD的发生可能，肝NTS的表达水平或可作为晚期MAFLD新的生物标志物

。肝X受体(liver X receptor, LXR)为肝脏内重要的代谢核受体，包括LXRα和LXRβ两种亚型。LXRβ在各脏器中普遍存在，而LXRα主要在肝脏中表达，可参与肝脏的胆固醇、脂肪酸及葡萄糖代谢，一旦肝脏糖脂代谢出现紊乱，可促进LXRα的异常激活，使肝脏代谢进一步出现紊乱，形成恶性循环，加速肝脂肪变性，促进MAFLD的发生发展

。Yan等

研究表明，LXRα在高脂、高果糖诱导的MAFLD小鼠肝脏中表达显著增强，提示了LXRα可能在高脂、高胆固醇状态下被不断激活，促进了肝脂肪变性与MAFLD的发展，预示对LXRα的有效抑制，有望成为MAFLD新的治疗策略。Li等

在高脂饮食诱导的MAFLD小鼠肝脏内，初步差异性地鉴定出了同时参与MAFLD糖脂代谢之间恶性循环的4个关键靶基因：IGFBP7、Notch1、HMGCR、ACACB，其动态变化对加剧MAFLD的发展有重要意义，值得后面进一步研究。Li等

利用串联质谱标签标记的定量蛋白质组学技术，用于鉴定MAFLD进展过程中肝组织的蛋白质表达模式，特异性地鉴定出了高脂饮食诱导的MAFLD小鼠肝脏中的中枢蛋白3-羟酰基CoA脱氢酶蛋白(3-hydroxyacyl CoA dehydrogenase, EHHADH)明显升高，有望成为诊断NASH的特异性生物指标，对预示MAFLD的严重程度有重要意义，同时，靶向中枢蛋白可能会成为NASH新的治疗靶点。目前，肝活检仍为临床诊断和鉴别MAFLD发展严重程度的“金标准”，脂质蓄积与MAFLD发展严重程度之间的联系尚未完全明确，相关分子机制有待进一步研究。

一铵新单成交放缓，但企业受影响不大，目前待发充足，加之库存低位，成本支撑下，一铵报价依旧高位坚挺，短期企业挺价心态较强，下游冬储市场政策不明朗。

LGG主要通过调节肠道菌群的多样性、改变优势菌群、稳固肠黏膜屏障及抑制肠道炎症实现，但LGG的不同菌株及不同成分在调节肠道微生态中发挥的作用不尽相同。研究

证明，LGGFZJTZ46L6菌株在肠道有如下作用：(1)显著提高结肠紧密连接相关蛋白Claudin-3、ZO-1、ZO-2和Occludin的表达，有效改善肠黏膜的机械屏障；(2)增加菌属Coprococcus丰度及肠道菌群多样性，改善菌群结构失衡；(3)显著提高小鼠粪便中短链脂肪酸的含量，包括乙酸、丙酸、丁酸、异戊酸和戊酸；(4)显著下调TNF-α、IL-1β、IL-6和IFN-γ炎症介导因子的含量，有效改善肠道炎症。与菌株LGGFZJTZ46L6相比，菌株LGGFNMGEL5-1也能一定程度上提高肠道菌群的多样性，减轻肠道菌群失调，但同时会增加部分有害菌属(如：Dorea、Mucispirillum)的丰度，故改善肠黏膜屏障作用较差。另一项研究

表明，菌株LGGDHC32明显增加了小鼠粪便中乳杆菌、双歧杆菌数量，而拟杆菌、肠杆菌的数量显著下降，同时短链脂肪酸的含量显著提高，意味着摄入该菌可能直接改变肠道菌群的比例，也使得菌群代谢物含量发生变化。同时，其也上调了肠道内抗菌蛋白RegⅢγ，黏附蛋白MUC1、MUC2基因的表达及提高MyD88、IL-23、IL-22等免疫因子的表达，从而改善肠道黏膜屏障功能及增强宿主的机体免疫功能。专家学者们又对LGG发挥保护作用的具体成分做了进一步的探究。研究

表明，LGG细胞膜成分中的胞外多糖(exopolysaccharides, EPS)作用于肠道可间接保护肝脏，其可能机制如下：(1)HIF1α-AMP轴：LGG的EPS通过作用于肠道TLR4ba，高效并直接激活了肠道缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor, HIF)，促进了局部抗菌肽(antimicrobial pepides, AMPs)的表达，减少细菌的过度增长，降低了变形杆菌的所占比例，同时，与LGG的EPS相关的微生物群产生了较高的丁酸盐，从而改善了肠道营养不良，促进了肠道稳态；(2)抗炎作用：明显降低血清ALT和AST活性，减轻了肝脏炎症反应。LGG分泌的蛋白质代谢产物能上调小肠上皮细胞紧密连接蛋白occludin和ZO-1的表达，特异性地改善由IFN-γ引起的人小肠机械屏障功能障碍，而LGG的DNA、细胞壁或LGG煮沸的上清液则不能抵抗IFN-γ引起的屏障功能障碍

。与此同时，有研究

证明，LGG菌株中可能有对机体具有额外炎症刺激作用的成分存在，尤其是对肠炎患者，更易诱导进一步的炎症反应。脂磷壁酸(lipoteichoic acid, LTA)是诱导Caco-2肠上皮细胞炎性标志物的重要因素，此成分类似于脂多糖，是一种能够引起败血症的重要内毒素。LGG的LTA可与TLR2/6相互作用，分别在肠上皮细胞中和在HEK293T细胞中诱导IL-8和NF-κB的表达，促进炎症反应。因此，基于LGG的LTA的促炎作用，或可以根据MAFLD所处的临床发展阶段，慎重地选择是否应用。

Zhao等

在为期12周的高果糖诱导的MAFLD小鼠实验中表明，LGG的干预可有效上调肝脏成纤维细胞生长因子21(fibroblast growth factor21, FGF21)的表达和脂联素(adiponectin, ADPN)的浓度，使二氢鞘氨醇-1-磷酸介导的蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A, PP2A)失活，抑制肝细胞核糖反应元件结合蛋白(carbohydrate responsive-element binding protein, ChREBP)的活化，从而逆转果糖诱导的MAFLD。Kim等

研究表明，丝氨酸/苏氨酸激酶一磷酸腺苷(adenosine monophosphate, AMP)激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)信号通路可介导刺激骨骼肌摄取葡萄糖

，LGG可促进骨骼肌中葡萄糖转运蛋白GLUT4 mRNA的表达和脂肪组织中脂联素的分泌，达到增强生物体内胰岛素敏感性的效果，最终改善高脂饮食诱导MAFLD小鼠的脂质蓄积。Kim等

研究结果表明，LGG可通过抑制法尼醇X受体(farnesoid X receptor, FXR)和成纤维细胞生长因子15(fibroblase growth factor 15, FGF15)信号传导，上调肝脏胆固醇7α羟化酶(cholesterol 7alpha-hydroxylase, CYP7A1)的表达，从而促进胆固醇的分解，改善高脂饮食诱导的MAFLD小鼠肝脏脂质代谢。3T3-L1前脂肪细胞是目前是被用来研究脂肪形成过程的经典模型

，Zhang等

分别以3T3-L1细胞模型及高脂饮食诱导小鼠模型，分别进行体外和体内实验，其研究结果证明，LGG中分离纯化胞外多糖(exopolysaccharides, EPS)可有效抑制3T3-L1细胞模型中PPARγ、FAS等相关介导脂肪合成路径的基因表达，从而抑制脂肪形成，3T3-L1细胞从前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞的过程分为分化阶段和成熟阶段，EPS主要在分化阶段对脂肪形成起抑制作用，进一步抑制三酰甘油(triacylglycerol, TAG)蓄积，但最佳抑制TAG蓄积效果仍需要求在整个分化阶段应用EPS对模型细胞进行持续性干预。而且发挥抑制脂肪合成的路径需具有独立性，主要体现在药理干预过程中不诱发炎症因子的基因表达，及不引起任何的炎症反应。且其体内实验表明，EPS可特异性地降低高脂饮食诱导的小鼠肝脏中的TAG、TC及血清TAG水平，同时对高脂饮食小鼠肝脏炎症具有抑制作用。总之，LGG的EPS发挥的作用机制可能在于：(1)抑制体内和体外脂质蓄积：LGG的EPS依赖于TLR2的表达，但暂无直接证据证明LGG的EPS是TLR2的配体；(2)抑制炎症反应：诱导肝脏产生M2巨噬细胞，抑制M1巨噬细胞的表达。

4 结语与展望

综上，LGG改善MAFLD的积极作用是值得肯定的，其机制可能是通过直接调节肠道微生态(包括肠道菌群及其代谢产物)、直接或间接地调控肝脂质代谢实现的。提示注重MAFLD各阶段肠道菌群特征的研究，使肠道菌群有望成为MAFLD临床检测指标之一，深入研究LGG不同成分的功能及所发挥的利弊作用至关重要。MAFLD患病人群基数在不断增加，全球形势和社会负担愈加严峻，研发新型有效的治疗药物刻不容缓。对此，我们的团队始终致力于MAFLD的有效治疗药物及机制研究，前期进行了大量实验研究，明确了1,25-二羟基维生素D3对MAFLD的改善效果，并探讨了其调节脂质代谢、调节免疫、调节肠道菌群及肠黏膜屏障、抑制肝纤维化等可能机制。此外，益生菌、中成药在治疗慢性肝病方面有着不可估量的潜力，我们也正致力于LGG、姜黄素对MAFLD大鼠影响的实验研究，初步表明鼠李糖乳杆菌、姜黄素可通过改善肠道菌群及肠黏膜屏障、减少肠道内毒素入肝而减轻MAFLD。尽管各项研究一直在继续，研发MAFLD的临床特效药的工作仍极具挑战，面对药物的稳定性、安全性、潜在毒理性及生物体内有效利用性等问题，后期仍需大量及深入的实验研究和临床病例研究进行验证。相信随着医学的快速发展，通过今后先进的医学技术、前沿的科研研究和我们的努力探索，MAFLD临床特效药的问世指日可待。

[1] Fouad Y, Waked I, Bollipo S, et al. What’s in a name? Renaming ‘NAFLD’ to ‘MAFLD’ [J]. Liver Int, 2020, 40(6): 1254-1261. DOI: 10.1111/liv.14478.

[2] Wong VW, Wong GL, Woo J, et al. Impact of the new definition of metabolic associated fatty liver disease on the epidemiology of the disease [J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2020, 19(10): 2161-2171.e5. DOI: 10.1016/j.cgh.2020.10.046.

[3] Lin YC, Wu CC, Ni YH. New perspectives on genetic prediction for pediatric metabolic associated fatty liver disease [J]. Front Pediatr, 2020, 8: 603654. DOI: 10.3389/fped.2020.603654.

[4] Pace F, Pace M, Quartarone G. Probiotics in digestive diseases: focus on Lactobacillus GG [J]. Minerva Gastroenterol Dietol, 2015, 61(4): 273-292. PMID: 26657927.

[5] Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes [J]. Hepatology, 2016, 64(1): 73-84. DOI: 10.1002/hep.28431.

[6] Li J, Zou B, Yeo YH, et al. Prevalence, incidence, and outcome of non-alcoholic fatty liver disease in Asia, 1999-2019: a systematic review and meta-analysis [J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2019, 4(5): 389-398. D OI: 10.1016/S2468-1253(19)30039-1.

[7] Zhou J, Zhou F, Wang W, et al. Epidemiological features of NAFLD from 1999 to 2018 in China [J]. Hepatology, 2020, 71(5): 1851-1864. DOI: 10.1002/hep.31150.

[8] Estes C, Razavi H, Loomba R, et al. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease [J]. Hepatology, 2018, 67(1): 123-133. DOI: 10.1002/hep.29466.

[9] NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in body-mass index, underweight, overweight, and obesity from 1975 to 2016: a pooled analysis of 2416 population-based measurement studies in 1289 million children, adolescents, and adults [J]. Lancet, 2017, 390(10113): 2627-2642. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)32129-3.

[10] Loomis AK, Kabadi S, Preiss D, et al. Body mass index and risk of nonalcoholic fatty liver disease: two electronic health record prospective studies [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2016, 101(3): 945-952. DOI: 10.1210/jc.2015-3444.

[11] Ballestri S, Nascimbeni F, Baldelli E, et al. NAFLD as a sexual dimorphic disease: role of gender and reproductive status in the development and progression of nonalcoholic fatty liver disease and inherent cardiovascular risk [J]. Adv Ther, 2017, 34(6): 1291-1326. DOI: 10.1007/s12325-017-0556-1.

[12] 徐玲玲, 陈红珊, 李燕虹, 等. 肥胖儿童代谢综合征临床特征及其代谢成分异常的相关性分析[J]. 中山大学学报(医学科学版), 2015, 36(2): 301-305. DOI: 10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ(med.sci).2015.0049.

Xu LL, Chen HS, Li YH, et al. Metabolic syndrome in childhood obesity and its characteristic of metabolic abnormality in a single centre outpatients [J]. Journal of Sun Yat-sen University (Medical Sciences), 2015, 36(2): 301-305. DOI: 10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ(med.sci).2015.0049.

[13] Alkhouri N, De Vito R, AlisiA, et al. Development and validation of a new histological score for pediatric non-alcoholic fatty liver disease [J]. J Hepatol, 2012, 57(6): 1312-1318. DOI: 10.1016/j.jhep.2012.07.027.

[14] Yun Y, Kim HN, Lee EJ, et al. Fecal and blood microbiota profiles and presence of nonalcoholic fatty liver disease in obese versus lean subjects [J]. PLoS One, 2019, 14(3): e0213692. DOI: 10.1371/journal.pone.0213692.

[15] Buzova D, Maugeri A, Liguori A,et al. Circulating histone signature of human lean metabolic-associated fatty liver disease (MAFLD) [J]. Clin Epigenetics, 2020, 12(1):126. DOI: 10.1186/s13148-020-00917-2.

[16] Hydes TJ, Summers N, Brown E, et al. Mechanisms, screening modalities and treatment options for individuals with non-alcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes [J]. Diabet Med, 2020, 37(11): 1793-1806. DOI: 10.1111/dme.14356.

[17] Lee H, Lee YH, Kim SU, et al. Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease and incident cardiovascular disease risk: a nationwide cohort study [J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2020, 19(10): 2138-2147.e10. DOI: 10.1016/j.cgh.2020.12.022.

[18] Dongiovanni P, Meroni M, Longo M, et al. MAFLD in COVID-19 patients: an insidious enemy [J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2020, 14(10): 867-872. DOI: 10.1080/17474124.2020.1801417.

[19] Sharma P, Kumar A. Metabolic dysfunction associated fatty liver disease increases risk of severe Covid-19 [J]. Diabetes Metab Syndr, 2020, 14(5): 825-827. DOI: 10.1016/j.dsx.2020.06.013.

[20] Sun DQ, Jin Y, Wang TY, et al. MAFLD and risk of CKD [J]. Metabolism, 2021, 115: 154433. DOI: 10.1016/j.metabol.2020.154433.

[21] Marchesi JR, Adams DH, Fava F, et al. The gut microbiota and host health: a new clinical frontier [J]. Gut, 2016, 65(2): 330-339. DOI: 10.1136/gutjnl-2015-309990.

[22] Pushpanathan P, Mathew GS, SelvarajanS, et al. Gut microbiota and its mysteries [J]. Indian J Med Microbiol, 2019, 37(2): 268-277. DOI: 10.4103/ijmm.IJMM_19_373.

[23] Ding Y, Yanagi K, Cheng C, et al. Interactions between gut microbiota and non-alcoholic liver disease: The role of microbiota-derived metabolites [J]. Pharmacol Res, 2019, 141: 521-529. DOI: 10.1016/j.phrs.2019.01.029.

[24] Kolodziejczyk AA, Zheng D, ShiboletO, et al. The role of the microbiome in NAFLD and NASH [J]. EMBO Mol Med, 2019, 11(2): e9302. DOI: 10.15252/emmm.201809302.

[25] Passos MDCF, Moraes-Filho JP. Intestinal microbiota in digestive diseases [J]. Arq Gastroenterol, 2017, 54(3): 255-262. DOI: 10.1590/S0004-2803.201700000-31.

[26] Xie C, Halegoua-DeMarzio D. Role of probiotics in non-alcoholic fatty liver disease: does gut microbiota matter?[J]. Nutrients, 2019, 11(11): 2837. DOI: 10.3390/nu11112837.

[27] Horie M, Miura T, Hirakata S,et al. Comparative analysis of the intestinal flora in type 2 diabetes and nondiabetic mice [J]. Exp Anim, 2017, 66(4): 405-416. DOI: 10.1538/expanim.17-0021.

[28] Leung C, Rivera L, Furness JB, et al. The role of the gut microbiota in NAFLD [J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2016, 13(7): 412-425. DOI: 10.1038/nrgastro.2016.85.

[29] Chen J, Vitetta L. Gut microbiota metabolites in NAFLD pathogenesis and therapeutic implications [J]. Int J Mol Sci, 2020, 21(15): 5214 DOI: 10.3390/ijms21155214.

[30] Dongiovanni P, Meroni M, PettaS, et al. Neurotensin up-regulation is associated with advanced fibrosis and hepatocellular carcinoma in patients with MAFLD [J]. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids, 2020, 1865(10): 158765. DOI: 10.1016/j.bbalip.2020.158765.

[31] Hiebl V, Ladurner A, Latkolik S, et al. Natural products as modulators of the nuclear receptors and metabolic sensors LXR, FXR and RXR [J]. Biotechnol Adv, 2018, 36(6): 1657-1698. DOI: 10.1016/j.biotechadv.2018.03.003.

[32] Yan C, Zhang Y, Zhang X, et al. Curcumin regulates endogenous and exogenous metabolism via Nrf2-FXR-LXR pathway in NAFLD mice [J]. Biomed Pharmacother, 2018, 105: 274-281. DOI: 10.1016/j.biopha.2018.05.135.

[33] Li T, Yan H, GengY, et al. Target genes associated with lipid and glucose metabolism in non-alcoholic fatty liver disease [J]. Lipids Health Dis, 2019, 18(1): 211. DOI: 10.1186/s12944-019-1154-9.

[34] Li H, Huang W, Wang M, et al. Tandem Mass Tag-based quantitative proteomics analysis of metabolic associated fatty liver disease induced by high fat diet in mice [J]. Nutr Metab (Lond), 2020, 17(1): 97. DOI: 10.1186/s12986-020-00522-3.

[35] Parry SA, Turner MC, Hodson L. Lifestyle interventions affecting hepatic fatty acid metabolism [J]. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2020, 23(6): 373-379. DOI: 10.1097/MCO.0000000000000687.

[36] 郑雨星, 朱慧越, 焦婷, 等. 鼠李糖乳杆菌FZJTZ46L6通过影响肠道内短链脂肪酸的水平缓解小鼠由葡聚糖硫酸钠导致的结肠炎[J].食品与发酵工业,2020,46(10):44-52. DOI：10.13995/j.cnki.11-1802/ts.023285.

Zheng YX, Zhu HY, Jiao T, et al. Lactobacillus rhamnosus FZJTZ46L6 alleviates colitis induced by dextran sulfate sodium in mice through short-chain fatty acids regulation [J]. Food and Fermentation Industries, 2020, 46(10): 44-52. DOI: 10.13995/j.cnki.11-1802/ts.023285.

[37] 许女, 魏莎莎, 杨光, 等. 鼠李糖乳杆菌DHC32对小鼠肠道菌群和肠道黏膜免疫的影响[J].中国食品学报, 2020, 20(6): 73-80. DOI: 10.16429/j.1009-7848.2020.06.009.

Xu N,Wei SS,Yang G,et al. Effect of Lactobacillus rhamnosus DHC32 on intestinal microflora and mucosal immune of mice [J]. Journal of Chinese Institute of Food Science and Technology, 2020, 20(6): 73-80. DOI: 10.16429/j.1009-7848.2020.06.009.

[38] Zhang Z, Ran C, Ding QW, et al. Ability of prebiotic polysaccharides to activate a HIF1α-antimicrobial peptide axis determines liver injury risk in zebrafish [J]. Commun Biol, 2019, 2: 274. DOI: 10.1038/s42003-019-0526-z.

[39] Han X, Lee A, Huang S, et al. Lactobacillus rhamnosus GG prevents epithelial barrier dysfunction induced by interferon-gamma and fecal supernatants from irritable bowel syndrome patients in human intestinal enteroids and colonoids [J]. Gut Microbes, 2019, 10(1): 59-76. DOI: 10.1080/19490976.2018.1479625.

[40] Claes IJ, Segers ME, Verhoeven TL, et al. Lipoteichoic acid is an important microbe-associated molecular pattern of Lactobacillus rhamnosus GG [J]. Microb Cell Fact, 2012, 11: 161. DOI: 10.1186/1475-2859-11-161.

[41] Zhao C, Liu L, Liu Q, et al. Corrigendum to ‘Fibroblast growth factor 21 is required for the therapeutic effects of Lactobacillus rhamnosus GG against fructose-induced fatty liver in mice’ Mol Metabol 29 (November 2019) 145-157 [J]. Mol Metab, 2020, 35: 100999. DOI: 10.1016/j.molmet.2020.100999.

[42] Kim SW, Park KY, Kim B, et al. Lactobacillus rhamnosus GG improves insulin sensitivity and reduces adiposity in high-fat diet-fed mice through enhancement of adiponectin production [J]. Biochem Biophys Res Commun, 2013, 431(2): 258-263. DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.12.121.

[43] Yue Y, Zhang C, Zhang X, et al. An AMPK/Axin1-Rac1 signaling pathway mediates contraction-regulated glucose uptake in skeletal muscle cells [J]. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2020, 318(3): E330-E342. DOI: 10.1152/ajpendo.00272.2019.

[44] Kim B, Park KY, Ji Y,et al. Protective effects of Lactobacillus rhamnosus GG against dyslipidemia in high-fat diet-induced obese mice [J]. Biochem Biophys Res Commun, 2016, 473(2): 530-536. DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.03.107.

[45] Cave E, Crowther NJ. The use of 3T3-L1 murine preadipocytes as a model of adipogenesis [J]. Methods Mol Biol, 2019, 1916: 263-272. DOI: 10.1007/978-1-4939-8994-2_25.

[46] Zhang Z, Zhou Z, Li Y, et al. Isolated exopolysaccharides from Lactobacillus rhamnosus GG alleviated adipogenesis mediated by TLR2 in mice [J].Sci Rep, 2016, 6: 36083. DOI: 10.1038/srep36083.