非甾体抗炎药相关胃肠道损伤的预测因子

非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)广泛应用于各种疾病，如心血管疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎等。阿司匹林作为一种常见NSAIDs，能同时抑制胃黏膜环氧化酶-1(cyclooxygenase-1, COX-1)及环氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)的合成

。COX-1合成降低可导致胃黏膜表面黏液和碱性盐类化合物的合成和分泌减少，COX-2合成降低则使胃黏膜再生血管减少，溃疡愈合减慢。除此之外，阿司匹林还能在与胃黏膜直接接触过程中溶解成酸性物质对胃黏膜产生直接损伤。因此，随着NSAIDs例如阿司匹林的广泛应用，与之相关的胃肠道不良反应发生率越来越高，最常见的并发症包括消化道黏膜糜烂、溃疡，消化道出血、穿孔等，而严重的上消化道出血可导致患者死亡

。

目前认为，既往有消化性溃疡病史、高龄、联合使用糖皮质激素、其他NSAIDs、抗凝药物、五羟色胺再摄取抑制剂等均为NSAIDs相关性胃肠道损伤的危险因素

。然而有研究表明，超过60%的NSAIDs相关性溃疡出血患者并不存在这类危险因素

。由于NSAIDs相关胃黏膜损伤出血较隐匿，出血前常无明显症状，目前采取的主要措施是定期行大便潜血试验及血常规检查，必要时进行内镜下检查。但这些监测手段均无法早期、及时、有效地发现消化道损伤。因此，寻找敏感而特异的预测早期NSAIDs相关胃肠道损伤事件发生的生物标志物，对降低患者出血发生率和死亡率具有重大意义。本文从遗传易感性、血清学指标等方面对NSAIDs相关胃肠道损伤的预测因子进行总结。

晚餐之后，我们坐在草地边的沙发上。仆人们已在不知不觉间退去。夜光如幕，罩在房子周围，天地间显得极空阔。只有我们两个人——我忽然发觉，她已不知什么时候倒在我的怀里。

3)数据库的建立对于植物研究中数据的可持续使用和挖掘至关重要。与其他平台相比，NMR生成的数据在其重现性方面更加可靠。每当测量出一个植物的NMR图谱数据时，就可以加入数据库，与之前获得的相同植物的数据用于进一步的数据挖掘，但前提需要相同的萃取过程，定义和标准化样品分析的所有步骤，以避免化合物的共振变化。

1 遗传易感性

一些基因的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)和NSAIDs(如阿司匹林)诱导的胃肠道损伤之间存在关联，包括COX-1、白介素-1(interleukin-1，IL-1)、细胞色素P450 2C9(Cytochrome P450 2C9， CYP2C9)、溶质载体有机阴离子转运体1B1(the solute carrier organic anion transporter 1B1，SLCO1B1)等基因的SNPs。然而，这些基因存在种族多样性，因此，SNPs与特定疾病相关的意义在种族间也有所不同。

VKORC1是香豆素衍生物抗凝治疗的分子靶点

。Groza等

发现，携带VKORC1-1639G>AAA基因型的患者服用NSAIDs后发生上消化道出血的风险是不携带该基因患者的2倍。

宋斌等

研究发现，长期服用阿司匹林的冠心病患者，其胃黏膜出现中、重度损伤的例数显著多于未长期服用阿司匹林的冠心病患者，且血清PGⅡ和胃泌素17水平明显升高，但血清PGⅠ值差异无统计学意义，且随着胃黏膜损伤程度的增加，PGⅠ、PGⅡ和胃泌素17也增加。这表明可以通过检测患者血清中PGⅠ、PGⅡ和胃泌素17水平来评估长期服用小剂量阿司匹林对冠心病患者的上消化道损伤程度。而雷洪军

研究发现，PGⅡ、胃泌素17不是阿司匹林所致胃黏膜损伤的独立风险因子。因此，仍需进一步的研究明确血清PG、胃泌素17与阿司匹林所致胃黏膜损伤之间的关联。

血管紧张素Ⅱ AT-1受体阻滞剂(angiotensin Ⅱ AT-1 receptor blocker，ARB)通过部分抑制交感肾上腺素的释放和血管紧张素Ⅱ介导的血管收缩来保护胃血流量。而血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)和ARB从循环血液转运到肝细胞需要摄取转运体有机阴离子转运多肽1B1，该多肽由SLCO1B1基因编码

。Duan等

研究表明，SLCO1B1*1b/*1b二倍型与中国老年男性患者服用阿司匹林并同时服用ACEI或ARB后发生胃黏膜糜烂风险呈正相关。这可能是由于SLCO1B1*1b/*1b二倍型个体血液中ACEI和ARB浓度降低，削弱了其对胃黏膜的保护作用。但Shiotani等

发现，SLCO1B1*1b单倍型与日本人群服用阿司匹林后发生消化性溃疡显著相关。这表明SLCO1B1不同基因型在不同人群中预测阿司匹林致胃肠道损伤存在差异。

药物代谢的个体间差异是药物不良反应的主要原因。在许多情况下，这种变异与药物代谢酶编码基因的多态性有关。携带灭活酶突变的个体表现出药物代谢受损，因此，在标准剂量治疗时，灭活酶突变携带者的血浆药物浓度较高，清除率较低。CYP2C9是细胞色素P450亚家族之一，负责大部分NSAIDs 的代谢，编码CYP2C9的基因多态性较高，目前已发现60多个SNPs，两种常见的等位基因，CYP2C9*2和CYP2C9*3与CYP2C9酶活性的减弱密切相关，使得部分NSAIDs 代谢降低，血药浓度增高

。Martinez等

发现，CYP2C9*2和CYP2C9*3基因型患者服用NSAIDs后发生急性胃肠出血的可能性更大，但该发现来自于白种人。Ma等

研究表明，CYP2C9*2和CYP2C9*3基因型的中国人群服用NSAIDs后发生内镜下胃黏膜损伤的风险并未增加。上述发现可以用CYP2C9多态性的民族地域分布差异来解释，欧洲和北美地区的白种人CYP2C9*2和CYP2C9*3等位基因的出现频率较高(分别为12.6%和7.1%)，而中国人群CYP2C9*2和CYP2C9*3的等位基因频率分别不超过0.1%和3.4%

。在Ma等

的研究中，由于含有CYP2C9*2和CYP2C9*3基因的患者数量不足，使其研究结果具有很大局限性。最新的一项荟萃分析显示

，NSAIDs引起的胃肠道不良事件与CYP2C9基因型之间有明显的相关性，并且在胃肠道出血患者中相关性更强。同时CYP2C9*3对不良事件的发生具有高度的预测作用，而CYP2C9*2的预测作用较小。

据美媒报道，当地时间11月23日，美国迎来一年一度的“黑色星期五”购物狂欢季。全球股票市值第三的美国电商巨无霸亚马逊，今年的销售情况达到“创纪录水平”，仅用了9个小时，就在商品销售数量上超过去年。不过，《福布斯》商业杂志网站23日在报道中却兜头浇下一盆冷水：“和中国‘单身节’相比，‘黑五’只是一个零头”。

Wu等

发现，中国人群血小板膜糖蛋白基因rs2243086GG和COX-1基因rs1330344AA可能是服用阿司匹林患者发生消化道出血的危险因素，且服用阿司匹林发生消化道出血组患者的血栓素A2受体基因rs2238631TT及血小板膜糖蛋白基因rs2243100TT比健康组更常见。上述基因可能有助于识别服用阿司匹林发生消化道出血的高危人群。而在西班牙人群中

，参与血小板活化和炎症反应的7个SNPs(rs1387180A>G、rs2238631T>C、rs1799964T>C、rs5050T>C/T>G、rs689466T>C、rs1799983T>A/T>G、rs7756935C>A)，可使服用阿司匹林患者发生消化道出血的风险增加3倍以上。该研究与Wu等

报道的rs2238631是阿司匹林使用者发生上消化道出血的危险因素一致。

2 血清学指标

胃酸被认为是上消化道黏膜损伤的主要侵袭因子，阿司匹林诱导的胃黏膜损伤也是如此。阿司匹林诱导的胃黏膜损伤程度与个体胃酸分泌水平直接相关。与低胃酸分泌患者相比，高胃酸分泌患者发生阿司匹林相关性胃黏膜损伤的风险提高到10倍以上。因此，评估胃酸分泌可能是预测阿司匹林诱导上消化道并发症风险的一个有意义的方法。血清PGⅠ水平和/或PG Ⅰ/Ⅱ比值反映了胃的功能状态，表明血清PG值与胃酸分泌水平显著相关

。Iijima等

发现，血清

抗体阳性和PG Ⅰ/Ⅱ≥3.3的患者发生由阿司匹林引起的胃病的风险增加。因此，通过简单的血清检测

抗体与血清PG水平，可以为阿司匹林诱导的胃黏膜损伤提供一种新的生物标志物。利用这些建立的PG截断值可以成功识别出15%的长期服用阿司匹林患者，他们极有可能发生阿司匹林相关的胃黏膜损伤。该研究还发现，在

抗体阳性患者中，高胃酸分泌是阿司匹林相关胃病的一个明显的高危险因素，而在

抗体阴性患者中未观察到这种相关性。因此，预测

抗体阴性患者发生阿司匹林引起的胃病的风险仍具有挑战性。另一项研究

纳入60例服用小剂量阿司匹林1个月以上的患者，发现重度胃十二指肠损伤患者

感染率和血清PGⅠ水平明显高于轻度胃十二指肠损伤患者，提示血清PGⅠ和

感染可用于识别阿司匹林诱导胃十二指肠损伤的潜在高危患者。

韩国的一项研究

表明，IL-1-581C/T和IL-1-1061C/T基因可能与韩国人群服用低剂量阿司匹林诱导的消化性溃疡有关，其中IL-1-1061C/T基因型人群服用低剂量阿司匹林后发生消化性溃疡的风险比普通人群增加4～6倍。IL-1的生物学作用是增强炎症反应，它能诱导其他促炎细胞因子IL-2、IL-6、IL-12、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)的表达。而在日本人群中

，IL-17A基因rs2275913与服用阿司匹林发生消化性溃疡的风险增加有关，该基因还与胃黏膜萎缩的严重程度相关。IL-17家族成员属于不同类型的细胞因子，通过诱导促炎细胞因子和中性粒细胞动员细胞因子的释放来协调局部组织炎症。IL-17A能通过激活细胞核因子通路参与幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，

)诱导的胃炎，还能刺激胃单核细胞和上皮细胞产生IL-8，提示IL-17A在

诱导的炎症中发挥重要作用

。

3 miR-21

微小RNA(microRNAs，miRNAs)是一类长度在19～25个核苷酸的内源性非编码RNA，在转录后水平调节目的基因表达。由于miRNAs在外周循环和组织中可稳定存在，获取途径较为方便，可通过实时定量PCR或miRNAs芯片快速定量，其表达谱在疾病状态下出现异常改变，因而将miRNAs作为生物标志物具有广阔的应用前景

。洪玉珊

研究发现，NSAIDs相关胃病患者病变胃黏膜组织miR-21、细胞核转运因子蛋白具有较高水平表达。miR-21的上调表达可能激活细胞核转运因子通路，导致IL-8、IL-6及TNF-α等大量细胞因子的释放，出现组织炎症改变，从而导致NSAIDs相关性胃病的发生与发展。因此，miR-21可能作为预测NSAIDs引起胃黏膜损伤的潜在生物标志物。

4 总结

携带特定基因的人群，其发生NSAIDs相关胃肠道损伤的风险增加。当基因存在民族差异和地域分布差异时，我们面对具体人群要选用合适的基因预测其发生NSAIDs相关胃肠道损伤的风险，其中血小板膜糖蛋白基因rs2243086 GG、COX-1基因rs1330344 AA及SLCO1B1*1b/*1b二倍型等可能作为中国人群服用阿司匹林发生胃肠道损伤风险的预测因子。对胃黏膜组织miR-21和血清学指标如

抗体、PGⅠ、PGⅡ、胃泌素17等的研究，可以为临床预测和监测服用NSAIDs患者的胃肠道状况提供新的手段。

泪水顺着面颊流下，老人闭上了眼睛。林志回过头来，水仙芝正望着他。就在目光交接的一刹那，她低下了头。告别老师，林志默默无语，独自走向大堤。一切都是乱的，他想理出一个头绪来。

随着NSAIDs药物如阿司匹林在心脑血管疾病中的广泛应用，服用这类药物的人群巨大，如果能通过客观指标识别高危人群，并给予针对性的治疗，将有效减少NSAIDs相关胃肠黏膜损伤的发生。因此，未来需更多的研究来发现更客观、更简易的预测因子。

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