顶天立地：深挖中药科学内涵，创建中药系统研究与开发利用新模式——屠鹏飞教授团队中药创新研究思路与实践总结

屠鹏飞教授团队由北京大学中医药现代研究中心和北京中医药大学中药现代研究中心两部分组成，其中北京大学中医药现代研究中心成立于2001年2月（图1），北京中医药大学中药现代研究中心成立于2011年7月（图2）。团队现有教授4名，研究员7名，副教授1名，副研究员7人，讲师4名，助理研究员3人，其他工作人员20名；包括国家杰出青年基金获得者及岐黄学者1名，国家“万人计划”科技创新领军人才1人，国家优秀青年基金获得者2名，教育部青年长江学者1名，教育部新世纪优秀人才3人，北京市科技新星1人，中国科协青年人才托举工程入选者2人，中华中医药学会青年人才托举工程入选者3人。团队主要研究方向包括：中药/天然药物活性成分与创新药物高效发现；中药药效物质及其作用机制；中药复杂体系高效分析与质量评价；中药化学生物学。

图1 北京大学中医药现代研究中心教师团队

图2 北京中医药大学中药现代研究中心教师团队

团队近年来承担了国家重点研发计划、国家重大新药创制专项、国家自然科学基金重点及面上项目等100余项。发表论文1200余篇，其中在Nat Commun，PNAS，STTT，Adv Sci，ACS Nano等国际知名期刊发表SCI论文700多篇；出版专著12部，申请和授权专利100余项；成功研发新药2项，获得新药证书4个，在研新药10余项；制定69项中药标准。成果获得国家科技进步奖二等奖1项、省部级奖励10余项。

一、创新学术思想的提出——“中药化学生物学”理论与方法学体系

中医药学是中华民族的伟大创造，为中华民族的繁衍生息做出了巨大贡献，同时，也对世界文明发展产生了积极的影响。中药不仅是中医临床防治疾病的物质基础，也是中医药理论的物质载体。阐明中药功效的物质基础及其作用机制，不仅对于科学诠释中医药理论具有重要意义，而且对于创新药物的发现和疾病发生发展的认识也具有重要的推动作用，麻黄碱、青蒿素、三氧化二砷等一批药物分子的发现及其作用机制研究就是经典的案例。长期以来，由于化学与生物学的严重脱节，上世纪的中药药效物质研究多数停留在“中药化学”或“中药活性成分”研究阶段，没有深入开展与功效相关的药效物质及其作用机制研究。近二十年来，随着科学技术的飞速发展，特别是化学生物学、系统生物学、结构生物学、网络药理学等生物学前沿学科以及高分辨质谱、核磁共振等现代分析技术的发展，为中药药效物质和作用机制的深入研究提供了强有力的手段。北京大学药学院的屠鹏飞教授团队与时俱进，不断进取，利用现代生物学、化学等前沿学科的技术手段，与“中药化学”深度融合，创造性地提出了“中药化学生物学”的学科新方向[1]，并从中药药效物质的高效发现、直接作用靶点鉴定和分子网络构建等方面建立了一系列技术体系，深入揭示了肉苁蓉、苏木等一批常用中药的药效物质、作用靶点和分子机制，取得了一系列原创性成果，将中药研究推向生命科学的前沿。

中药化学生物学（Traditional Chinese medicine chemical biology，TCMCB）是指在中医药理论指导下，以中药药效成分为探针工具，研究其直接作用靶点及对生命过程的调控机制，是中药化学与生物学高度交叉的一门新兴学科。“中药化学生物学”的研究思路主要是以传统中医药理论为指导，借助现代分析化学、有机合成化学、分子生物学、生物物理学、分子药理学、结构生物学、生物信息学以及现代医药学的多学科交叉手段，将从中药中发现的药效成分作为一种化学工具干预生命系统，研究其作用靶点和分子机制以及疾病发生、发展和治疗的基本规律，最终实现科学诠释中医药理论以及促进现代药物创制和生命科学发展的目标。“中药化学生物学”研究思路见图3。

图3 “中药化学生物学”研究思路

1、中药复杂体系化学成分精确分析与高效制备技术体系创建

团队针对中药复杂体系定性和定量分析存在的重大技术难题，从样品制备、色谱分离、质谱检测和结构鉴定全过程，开发了在线加压溶剂提取技术、中药干斑技术、多柱切换/耦联色谱系统、在线能量分辨质谱、三维质谱、全碰撞能二级质谱、定量结构碰撞能关系、多重能量分辨质谱和化合物全息数据库等9项原创分析技术，并整合全二维色谱、质谱信息过滤等10项先进技术（图4），构建了复杂体系化学成分精准分析技术集群，实现了样品直接分析、色谱全面保留、多维谱图采集、结构准确鉴定，并提出了选择合适模块和技术，以“搭建LEGO玩具”方式定制分析平台的理念，为复杂体系化学成分的准确定性和全面定量提供了技术支撑。技术集群被广泛应用于中药质量分析，如沉香、肉苁蓉、远志、麝香、片仔癀、芪胶升白胶囊、参附注射液、鹿瓜多肽注射液等产品的化学成分解析。

图4 中药复杂体系化学成分准确定性和全面定量定制化分析平台

（1）创建在线能量分辨质谱技术，实现多维度数据矩阵的构建，结合量子化学计算，建立保留时间、碰撞能及离子丰度与结构的定量关系，突破质谱难以鉴定同分异构体的技术瓶颈，实现化学结构的精准鉴定。

准确鉴定化学结构是阐明中药药效物质的重要前提。由于同分异构体的结构差异仅仅是各结构片段连接方式不同，常呈现出极为相似的多级质谱，导致液相色谱-质谱联用技术（LC-MS）难以准确鉴定化学结构。针对这一重大技术难题，团队首先根据m/z信息建立候选化学结构，进而构建多维度数据矩阵：1）利用反相色谱、亲水作用色谱和反相色谱-亲水作用色谱耦联系统，分别建立定量结构-保留时间（tR）关系模型（QSRR）；2）利用在线能量分辨质谱（online ER-MS）技术，采集主要离子的裂解曲线，并建立全碰撞能二级质谱，得到最佳碰撞能（OCE）和最佳相对丰度（RIImax）信息；3）利用量子化学理论，计算候选结构的键解离能和离子焓值，建立定量结构-碰撞能关系和结构-离子丰度关系模型，实现化学结构的准确鉴定。通过综合m/z、tR、OCE、RIImax、键解离能等信息，对口服松果菊苷后大鼠体内19个代谢产物进行了准确鉴定，包括多组同分异构体，发现多个代谢产物具有与神经递质类似的结构[2]，为一类新药“松果菊苷及片剂”的临床药代动力学研究提供了重要参考。团队进一步对该研究方法进行了系列拓展应用，准确鉴定了毛蕊花糖苷、肉苁蓉苷F、红景天苷、绿原酸、原花青素B2等的体内代谢产物，揭示了肉苁蓉、前胡、血人参等的化学成分及体内药源性成分组，精准阐明了人体和动物血浆中的胆汁酸组。

（2）提出模式样品和拟浓度概念，结合定量核磁共振氢谱（q1H-NMR）和LC-MS技术，建立“少成分-多成分-全成分”递进式地分析策略，实现不依赖于对照品的复杂体系化学成分定量分析。

对中药化学成分、体内代谢产物及生物样品中代谢物进行含量测定是揭示中药药效物质和作用机制的重要保障。定量分析往往依赖于对照品建立工作曲线。针对对照品缺乏导致定量分析难以实现的重要技术瓶颈，团队建立了“少成分-多成分-全成分”层级递进的分析策略，实现不依赖于对照品的复杂体系全面定量分析。第一层级：采用定量核磁共振氢谱（q1H-NMR），实现复杂体系中具有特征信号的少数成分定量分析。第二层级：利用流份自动接收装置，富集目标流份，利用q1H-NMR测定目标化合物含量，进一步将已测目标化合物浓度的流份形成混合对照品溶液，实现复杂样品的多成分含量同步测定。第三层次：采用多柱切换/耦联色谱系统实现化学成分全面色谱保留和分离，构建“质谱信息全面获取和解析→质谱参数在线优化→全面定量分析”的表征策略，提出模式样品（UMS）和拟浓度（quasi-content）概念，将UMS中各化学成分的拟浓度均定义为1，梯度稀释UMS，建立所有化学成分的工作曲线，实现了全成分相对定量分析。团队利用该策略深入比较了不同产地的中药前胡中所有化学成分含量的差异、不同胆类中药定量胆汁酸组的差异以及大鼠胆汁酸组的动态变化规律[3-5]。

（3）集合工业色谱系统、制备HPLC自动纯化系统、高速逆流色谱、超临界流体色谱等技术，创建中药成分高效富集、分离和制备系统。

针对中药成分分离制备效率低、获得量少，尤其是微量成分难以富集，严重影响活性成分深入研究的技术瓶颈，团队利用工业色谱系统、制备高效液相色谱（HPLC）自动纯化系统、高速逆流色谱（HSCCC）、超临界流体色谱（主要用于低极性和手性分子的分离）等建立了中药成分高效富集、分离和制备系统，有效解决了化合物的分离和制备难题。

2、基于类器官芯片的中药药效物质高效发现生物学评价体系的构建

针对中药成分复杂性和微量性，创建了基于类器官芯片的中药药效物质高效发现生物学评价体系。类器官芯片是生物技术领域的一门新兴前沿技术，是美国生物医药领域的国家战略，2016年被达沃斯世界经济论坛列为“十大新兴技术”之一，具有样品消耗量少、高仿生、高通量、可控性强等优势，特别适合对微量复杂的中药成分进行高效生物学评价。团队创建了单细胞、单器官、多器官三个维度的类器官芯片平台（图5），并在此基础上建立了10个病生理模型，并率先将这些模型应用于抗炎镇痛、心血管、抗肺纤维化、抗肿瘤的中药活性成分的发现和机制研究中[6-10]。

图5 类器官芯片的构建

（1）创建精准单细胞微流控技术，从传统抗炎镇痛中药九里香中发现了5个强活性成分，作用靶点分别是TRPA1、TRPV2、TRPV3，将传统钙荧光方法的假阳性/假阴性率从76.2%降低到4.8%，提高了通道类药物发现效率，并证实了新发现的TRPA1抑制剂对小鼠具有较好的抗炎镇痛药效。论文被Advanced Science选为封底文章，国家自然科学基金委员会网站作为重要成果进行了在线报道[6]。

（2）创建与人类更接近的类器官芯片模型。其中，3D人原代肝脏模型为中药的肝脏毒性和代谢评价提供微量、高效生物体系。利用该模型对122个临床药物进行了肝毒性评价，阳性预测率高达85.7%，高于动物模型30%，与临床结果更接近，该研究成果已经在药明康德应用转化[10]。

（3）创建与动物更接近的类器官芯片模型[8-10]。其中，心肌炎症损伤病理模型是单器官芯片模型，将心肌细胞和巨噬细胞进行分区共培养，利用代谢组学等手段，证明芯片模型跟动物模型更接近。利用该模型，从中药复方保元汤、三七-红花有效组分等发现2个活性单体和1个活性组合物并得到体内药效学验证[8]。

（4）BBB-脑胶质瘤共培养模型是多器官串联芯片模型，针对脑部肿瘤，可以同时评价药物的BBB渗透性和抗脑胶质瘤活性，BBB透脑能力的体内外相关性很强，相关系数大于0.99，为神经系统药物高效筛选提供了有效模型。

3、中药直接作用靶点发现及生物学功能研究技术体系的创建

课题组针对中药活性成分和活性组分建立了多种直接作用靶点发现技术体系（图6）。

图6 中药直接作用靶点发现技术体系

（1）基于“钩钓”策略的中药活性成分靶点鉴定

课题组前期基于生物素（biotin）与亲和素（avidin）存在高特异性亲和作用的特点，将biotin连接到中药成分的结构中，制备了biotin标记的分子探针。在此基础上，利用biotin分子探针从疾病细胞或组织裂解液中（作为靶点蛋白库）直接捕获靶点蛋白，进而开展高分辨质谱鉴定。基于该方法，课题组前期开展了针对葫芦素B[11]、远志酯[12]等系列活性分子的靶点“钩钓”，发现了一批潜在药物靶点。此外，课题组还开展了基于环氧基团交联策略的中药成分靶点鉴定工作，通过将中药分子化学交联至固相载体表面的环氧基团，进而构建靶点“钩钓”系统，分别鉴定了松果菊苷[13]、合欢皂苷[14]、野菊花内酯[15]、淫羊藿苷[16]等系列中药成分的直接作用靶点，进一步推动了中药靶点发现的方法学多样性。特别是近年来，课题组又将国际上兴起的定量蛋白质组学技术引入到药物靶点的精准发现中，通过利用细胞培养氨基酸稳定同位素标记（SILAC）技术并结合靶点“钩钓”策略，建立了更加精准的靶点发现方法。例如基于SILAC定量蛋白质组学技术对捕获到的靶点蛋白进行精准分析，发现了苏木酮A可以特异性作用于免疫调控相关蛋白IMPDH2，进而发挥抑制神经小胶质细胞激活的作用，最终为抗神经炎症的创新药物发现提供了新颖的作用靶点[17]。

（2）基于蛋白质微阵列技术的靶点发现

蛋白质微阵列（Protein microarrays），也叫蛋白质芯片，是将具有不同生物活性的蛋白质分别置于微量孔板或载体表面来进行蛋白质功能或药物靶点筛选的一种技术。课题组前期基于蛋白质微阵列开展了中药分子的作用靶点鉴定，例如针对中药苏木抗脑缺血活性成分巴西苏木素，构建巴西苏木素的生物素化分子探针，进而对分子探针标记的蛋白质微阵列点位进行荧光染色，发现了巴西苏木素的直接作用靶点蛋白为DOHH[18]。

（3）基于“点击化学”策略的细胞原位靶点鉴定

本世纪初首次提出点击化学（Click chemistry）的概念，其一般由叠氮化物和炔烃作用形成共价键，具有高效稳定、高特异性等优点。课题组利用原人参二醇作为分子骨架，合成了具有炔烃及吖啶光敏基团修饰的双功能原人参二醇分子探针。利用该探针在肿瘤细胞内进行原位靶点蛋白捕获，进而在紫外光照射下激活探针结构中的吖啶光敏基团，形成“药物分子-靶点蛋白”稳定复合物；随后利用探针中的炔基进行点击化学反应，引入生物素标签并富集和纯化靶点蛋白，最终发现RBBP4是原人参二醇发挥抗肿瘤作用的直接分子靶点[19]。目前课题组已经将该方法广泛用于中药活性成分的靶点发现，具有广阔的应用前景。

（4）基于分子非标记技术的靶点鉴定

目前，用于靶点发现的策略大多需要进行药物分子的结构修饰，缺少有效方法直接测定药物分子与靶点蛋白的结合。近年来分子非标记技术的不断涌现，进一步丰富了药物靶点发现的方法体系。其中最具代表性的为细胞热迁移（Cellular thermal shift assay，CETSA）策略，该方法主要基于靶点蛋白在结合药物分子后结构通常变得更加稳定，进而可以预测细胞内的药物作用靶点。课题组前期针对药用植物米蒿的抗炎成分米蒿内酯，通过CETSA技术开展了直接靶点鉴定，最终发现米蒿内酯可以结合小胶质细胞内的ASF1a进而发挥抗神经炎症的作用[20]；基于该技术，课题组还发现苏木抗脑缺血活性成分原苏木素A的直接作用靶点为14-3-3ζ蛋白、丹参抗心肌纤维化成分原儿茶醛的直接靶点为胶原蛋白[21]。分子非标记技术在天然产物的靶点发现中潜力巨大，课题组后续还在开展一些复杂结构的天然分子靶点鉴定。

（5）基于光交联策略的中药活性成分及复杂系统靶点群鉴定技术体系创建

二苯甲酮（Benzophenone，BP）作为一种经典的光引发剂，其在紫外光照射下激活并转变成碳自由基，可与天然有机分子发生交联并将其固定在载体表面，广泛应用于药物的靶点鉴定。课题组建立了基于光交联策略的中药靶点鉴定技术，即利用紫外光激活载体表面预置的二苯甲酮，进而将五味子醇甲、环氧木香内酯等活性分子光交联至载体表面，构建靶点鉴定体系，最终鉴定到五味子醇甲的神经保护靶点为ATP6V0d1蛋白[22]、环氧木香内酯的抗神经炎症靶点为histone H2B蛋白[23]。在此基础上，课题组又开展了针对中药复杂成分体系的靶点群鉴定工作，通过将中药野菊花提取物、苏木提取物整体光交联到固相载体表面，鉴定到其发挥抗炎及脑保护作用的靶点群，进而从靶点群中挖掘到多个新颖的潜在药物靶点。基于这一方法，课题组未来还在拓展其在中药复方等超复杂分子体系中的应用。

4、基于多组学与网络药理学的中药真实调控网络构建的技术体系

针对中药尤其是复方多成分、多靶点、多途径的作用特点，课题组通过整合先进的各类分析平台、生物信息计算分析软件，构建了高通量的非靶向及靶向代谢组学、转录组学、蛋白质组学及微生物组学研究的技术体系，通过Cytoscape、R语言、IPA等软件建立了多组学生物信息富集分析、网络药理学分析以及多维度网络互作分析的方法体系，阐明中药功效物质多成分、多靶点、多途径网络调控特点。

课题组在承担国家自然科学基金重点项目“中药成分体内代谢产物与药效关联性研究”——以“保元汤”为载体的中药体内药效物质“组—效动态关联”系统研究体系的建立中，采用系统生物学和网络药理学等手段对经典名方保元汤复杂体系作用机制和调控网络进行了系统深入研究。如，通过网络药理学和生物信息分析发现，保元汤主要化学成分通过调控能量代谢、氧化应激、炎症通路、凋亡通路等途径发挥防治心血管疾病的作用；通过整合转录组学、代谢组学以及生物信息分析发现，保元汤可明显改善心肌缺血导致的血清代谢和心肌组织转录表达的异常，揭示了保元汤通过调控与心肌缺血密切相关的代谢物（如LPC、cAMP、cGMP）和表达基因（如Ankrd1、Cryab、Nppa），及通过对Cryab-Ankrd1途径的调控而改善心肌缺血的作用机制；通过整合代谢组学、蛋白质组学、肠道微生物组学以及生物信息分析发现，保元汤可显著改善心肌肥大、心肌缺血导致的心肌组织、血浆和尿液代谢以及蛋白表达异常，尤其是对异常的磷脂酰胆碱等相关代谢通路改善作用明显，其改善心肌肥大的作用还与其对肠道微生物的调控存在一定关联[24-26]。

二、代表性成果及其对推动人类健康和国民经济发展的重大意义

1、“学科交叉”的魅力：“中药化学”、“中药合成生物学”与“中药化学生物学”三驱动的药效物质及其作用机制研究

中药药效物质是中药防治疾病的物质基础。阐明中药药效物质及其作用机制，不仅对于诠释中医药理论、指导临床精准用药具有重要意义，而且对于原创药物和活性先导结构发现、中药质量精准控制以及中药现代化和国际化都具有重要推动作用。本团队30余年一直专注于中药药效物质及其作用机制研究，在中药活性成分，特别是微量活性成分的高效分离与结构鉴定过程中积累了丰富经验。构建了以LC-MSn，1H-NMR和生物活性为导向，整合二维高通量制备液相色谱分离系统、LC-MS-DS/pHPLC等中药活性组分快速制备技术体系，大大提升了获得目标结构类型活性成分的效率和几率。中药活性成分往往具有多个手性中心，针对手性化合物外消旋体分离纯化和绝对构型鉴定的难题，建立了手性拆分结合计算ECD、手性试剂衍生化等手性化合物绝对构型鉴定技术，为中药活性成分立体结构的精准鉴定提供了有效方法。基于以上技术体系，系统阐明了远志属、蒿属、冬青属、九里香属、肉苁蓉属、树脂类中药沉香和龙血竭以及经典名方保元汤等102种中药药效物质，分离鉴定了5000余个化合物，发现1200余个新结构和560多个活性化合物。发现龙血竭酚类抗缺血性脑中风和动脉粥样硬化等作用，创制治疗脑中风的新药龙血竭酚类提取物和龙血通络胶囊于2013年上市。发现贯叶金丝桃黄酮具有显著抗抑郁作用，研发新药开郁宁片进入Ⅲ期临床。发现苦丁茶冬青皂苷具有显著降血脂、抗动脉粥样硬化作用，机制为抑制胆固醇吸收和促进外排、抑制AS形成，完成新药临床前研究。根据中医药配伍理论，研制组分配伍新药注射用芪红冻干粉（已获得临床批件）、复方甘丹片等。

然而中药创新药物研发中通常都会遇到以下两个瓶颈：其一，目标药效物质自然含量低，单靠从自然药用资源中获取，难以满足创新药物研发需求，并且会导致药用资源的迅速耗竭，尤其是对于一些濒危名贵药材，面临的资源挑战更甚；其二，生物进化决定了自然界药用资源中代谢产物的母核结构类型相对有限，全新结构母核的发现越来越困难，远远无法满足目前高通量、高内涵筛选技术对海量样品的需求。针对上述制约行业发展的关键问题，本团队围绕濒危药材沉香、肉苁蓉、蛇足石杉及常用中药三七等开展了系统研究，成功破解了沉香主要药效和香味物质苯乙基色酮的生物合成机制，构建了悬浮细胞快速制备结构多样的苯乙基色酮的生物合成体系；通过基因过表达和基因沉默实验鉴定了苯乙基色酮生物合成关键酶的生物学功能，并对关键酶及其突变体蛋白晶体的结构进行了解析，阐明其独特的催化机制[27]。该研究结果突破了利用合成生物学手段组合合成沉香苯乙基色酮类成分和精准调控白木香结香的关键科学难题，相关结果以亮点文章在Nat Commun上发表，并被中国中医药报、东方财富网等十多家媒体和专业平台关注报道。在对蛇足石杉的系统研究中，在国际上率先阐明了抗老年痴呆药物石杉碱甲生物合成关键前体石榴碱的合成机制及关键催化酶[28]，并利用合成生物学策略在酵母和大肠杆菌中实现石榴碱的合成；阐明了来源于蛇足石杉内生真菌的杂萜类天然产物Atlantinone B的生物合成机制，并在米曲霉中重构其合成途径，实现Atlantinone B在米曲霉中的合成[29]。相关研究内容均被国际权威天然产物综述杂志Nat Prod Rep遴选为Hot off the press，同时也被PNAS、JACS等杂志多次引用。在对肉苁蓉的研究中，团队构建了肉苁蓉稳定的体外组织培养体系，阐明了肉苁蓉中松果菊苷等苯乙醇苷类药效物质的合成机制（研究结果待发表）。上述研究结果为通过合成生物学手段实现这些濒危药用植物资源的可持续利用奠定坚实基础。另一方面，充分利用已获得的催化酶，开展基于底物导向的酶催化或多酶联合催化的组合合成，构建“非天然小分子”库，并结合活性筛选，发现多个具有抗炎、细胞毒活性的活性分子[30-32]，部分结果发表后也被天然产物综述杂志Nat Prod Rep遴选为热点化合物。上述研究结果为活性分子的发现提供新途径。

在阐明药效物质的基础上，进一步阐明中药的作用靶点及其分子机制是中药现代化和国际化的重要内容。靶点不仅是新药创制的原动力，更是揭示药物作用机制的直接证据。课题组长期聚焦中药药效物质的靶点发现，针对当前中药靶点鉴定缺少有效技术手段的科学问题，将现代“化学生物学”思想引入中药靶点鉴定，创建了从中药单体成分到复方的系列特色靶点“钩钓”技术。对苏木、肉苁蓉、合欢、野菊花等一批常用中药进行了深入的靶点鉴定。其中较为代表性的案例为针对苏木酮A具有显著抗神经炎症作用的特点，通过构建生物素标记的分子探针，从小胶质细胞中成功“钩钓”并鉴定其直接靶点为肌苷5′-磷酸脱氢酶2（IMPDH2），且苏木酮A作用于IMPDH2调节结构域的140位半胱氨酸，诱导催化结构域变构失活[17]。该发现为针对IMPDH2的精准药物设计提供了理想靶位，相关成果入选2017年度“中国十大医学进展”；此外，针对天然神经保护分子松果菊苷，制备分子探针并从神经细胞中鉴定到直接作用靶点为酪蛋白激酶（CK2α′），进而发现松果菊苷可靶向CK2α′激活神经细胞中的Wnt通路，并发挥神经保护作用[13]。鉴于前期报道CK2α′的基因功能缺失可显著诱发精子畸形，影响生殖系统功能，因此推测CK2α′基因可能是肉苁蓉“补肾阳，益精血”作用的关键生物学基础。同时，该研究也为中医“补肾促智”等理论的阐释提供了一定的现代科学证据。课题组近年来的系列研究成果也入选中华中医药学会《2019年中医药优秀青年学者科技成果汇编》，同时课题组提出的“中药化学生物学”学科新方向及靶点驱动的“中医药对生命本质和疾病发生发展的调控”学术思想也入选了中华中医药学会“2019年重大科学问题和工程技术难题”。

2、“守正创新”的答卷：构建中药整体质量控制标准体系，推动中药产业高质量发展

针对中药复杂性和定性定量分析难题，本团队创建多柱耦联和多维色谱-质谱联用、在线能量分辨质谱等多项中药复杂成分高效分析新技术，解决了中药复杂体系高效分离、异构体质谱鉴定、不依赖对照品定量分析等技术难题，并用于红花注射液、胆类中药、保元汤等分析，实现对数百甚至上千种中药体内外成分同时在线分析。

针对中药整体作用特点，提出“指纹图谱+多成分含量测定”的整体质控模式。创建多种指纹图谱分析方法，建立大黄等46种药材和成药指纹图谱，其中沉香和羌活指纹图谱被收入中国药典。发展提取物对照、定量核磁等廉价实用多成分定量方法，建立功劳木等药材多成分含量测定[33]，其中以提取物为对照的功劳木多成分含量测定被收入2015年版中国药典。创建一板全药味（多药味）、全药味指纹图谱等中成药整体质量控制新方法，用于25种名优中成药质量标准提升，攻克中药整体质控关键技术。

建立了73种药材和成药质量标准，其中35种标准被收入药典或国家药品标准；完成红花、参麦等5种注射液再评价和标准提升。全面提升产品质量和安全性，取得重大经济和社会效益，实现“科技引领标准发展，标准促进产业提升”的目标，为中药高质量发展做出了重要贡献。获2015年度国家科学技术进步奖二等奖和2020年度教育部科技进步奖一等奖。

3、“大漠仙草”的力量：打造肉苁蓉全产业链，推动沙区生态文明与经济发展

肉苁蓉为濒危名贵寄生中药，具有补肾益精、润肠通便功效。《中国药典》2000年版前收载的肉苁蓉为荒漠肉苁蓉，其寄主为固沙植物梭梭，野生资源趋于枯竭，被列入华盛顿公约保护物种。针对其药效物质和作用机制不清、资源短缺、沙漠生态破坏等重大问题，屠鹏飞教授团队坚持30年深入研究和产业化推广。

阐明肉苁蓉补肾、通便药效物质和作用机制，发现48个新结构和15个活性成分，阐明松果菊苷等苯乙醇苷生物合成途径和关键酶。发现苯乙醇苷类抗老年痴呆、帕金森等新功效，揭示松果菊苷抗神经炎症靶点为CK2α′，并发现其代谢产物为多种神经递质类似物，直接纠正递质不足（髓海亏空），揭示补肾益髓理论生物学基础。创制治疗血管性痴呆的新药苁蓉总苷及胶囊于2005年上市；1类新药松果菊苷及片和肉苁蓉总糖醇及口服液已完成Ⅰ期临床。采用核磁、液质等技术深入表征肉苁蓉化学成分组，在线鉴定并定量513个成分；构建完善质量标准体系，修订药典标准，并将优势资源管花肉苁蓉作为肉苁蓉新来源收入中国药典，为新疆维吾尔自治区南疆发展肉苁蓉产业提供法律保障，并应邀在国际多酚会议作肉苁蓉研究大会报告。

阐明肉苁蓉属植物种类和资源，提出保护与可持续利用有效措施。阐明肉苁蓉寄生机制，突破寄生植物种子处理、接种、冻害防治、采收加工等关键技术，建立肉苁蓉及寄主梭梭、柽柳高产稳产栽培技术体系和示范基地，通过GAP认证，亩产鲜药材达300 kg以上。结合沙漠治理和生态扶贫，在内蒙古自治区、新疆维吾尔自治区、甘肃等沙漠推广种植寄主600万亩，接种肉苁蓉230万亩，年产药材7500吨，国际上首创寄生植物大规模种植并取得高产奇迹。发明3项高含量切片加工技术，有效成分含量提高5-7倍。彻底解决资源短缺，保护野生资源，保障临床用药和产业发展；治理大片沙漠，带动20万沙区人民致富，创造可持续治理沙漠和荒漠地区精准扶贫新模式，应邀3次在国际荒漠化论坛作大会报告；并受邀为国际权威杂志Med Res Rev撰写综述，系统介绍肉苁蓉从濒危中药成长为中药大品种历程[34]。近三年取得经济效益90多亿元，为国家节省治沙资金120多亿元。促进西部沙区生态文明、经济发展、农牧民致富和社会安定，取得巨大生态、经济和社会效益。成果获教育部自然科学、科技进步和科技进步（推广类）3项一等奖和中华中医药学会科学技术奖一等奖。屠鹏飞本人也因此荣获2016年度“全国脱贫攻坚奖创新奖”和“最美生态公益人物”。