高强度聚焦超声在脊柱与骨关节疼痛中的应用*

早在20 世纪40 年代，聚焦超声 (focused ultrasound, FUS) 的非侵袭性治疗作用被发现，脑功能研究发现FUS 可引起大脑局部生物效应并影响机体行为学，其在2016 年被批准用于特发性震颤和帕金森病的治疗

。高强度聚焦超声 (high intensity focused ultrasound, HIFU) 是近年来一种新兴的无创超声消融技术，与其他消融方式不同，不产生电离辐射、可对病变部位多次治疗且无累积效应

。HIFU 系统由超声能量发生器和将超声波聚焦至靶区域的换能器组成，在影像引导下将超声能量聚焦在目标区域而完成病变精准消融；其作用机制包括：①瞬态高温效应：HIFU 可产生200 kHz～4 MHz 的声波，峰值压缩压力可达70 MPa，声强在100～10,000 W/cm

。这些能量可使靶点温度瞬间上升至65～85℃，导致组织凝固性坏死、病变体积减小及去神经化

；②空化效应：HIFU 所致空化压力和声压可致细胞膜蛋白功能、离子通道和细胞膜电位改变，通过调节中枢或外周神经系统缓解疼痛；③机械效应：诱导血管与细胞膜通透性增加、提高细胞代谢状态并增强肿瘤细胞对化疗药物敏感性，还可刺激机体特异性免疫应答

。

影像引导技术的发展极大增强了HIFU 的治疗潜能，常用引导方式包括超声和MR。前者相对便宜和便捷，但对组织辨别能力有限而无法精准定位和实时测温

。Hynynen 等

率先将HIFU 与MR结合 (MR-guided HIFU/FUS, MRgHIFU) 并成功用于术中定位、超声能量控制及组织评估。MR 能够在术前完成治疗规划并在术中向病变靶点精准传递能量，其非侵袭性测温功能还能实时监测消融区域温度，在保证对靶点精确消融的同时减少对周围组织的损伤

。MRgHIFU 在子宫肌瘤、骨原发性良恶性肿瘤、骨转移瘤、颅内肿瘤、前列腺癌等多种良恶性疾病治疗中的应用已被广泛报道

。

慢性疼痛是增加全球疾病负担的重要病症之一，其中，脊柱与骨关节疼痛是导致残疾的主要原因。药物治疗仅能有效缓解30%～40%病人的疼痛，随着微创技术的发展，人们对微创治疗慢性疼痛的研究越发感兴趣

。其中，MRgHIFU 的镇痛治疗价值逐渐凸显，大量文献报道其对中枢神经和外周神经的非侵袭性调节能够缓解多种慢性疼痛

。MRgHIFU 在脊柱与骨关节疼痛治疗中也显现出广阔的应用前景，本文通过对国内外相关研究进展进行综述，以期为脊柱与骨关节疼痛的微创治疗选择提供重要参考。

Raven和李笑都认为，ofo最终可能还是会归于滴滴。“这也是员工们希望的，这样一来，业务可以继续，还是做出行。滴滴是第一大股东，有优先选择的权力，而且滴滴也急需牌照。因为很多城市都在限制共享单车的投放数量，ofo手中的牌照和投放指标，对于滴滴和阿里都有吸引力。阿里为何同意单车作为借款抵押，看中的其实并不是车，而是牌照和指标。”Raven说。

民事审前程序最早起源于英美法系国家，由于其在促进案件集中审理及解决纠纷等方面发挥了重要作用，因此，目前无论是在英美法系国家还是大陆法系国家，审前程序都备受重视，多数国家都在民事诉讼程序中设置了该内容。与之形成鲜明对比的是，我国的民事审前程序长期以来被民事立法、司法和理论界所忽视，至今尚未建立严格意义上的审前程序。

一、脊柱源性疼痛

1. 腰椎关节突关节综合征

MRgHIFU 能够提供高质量图像来显示腰椎FJ或脊神经后内侧支消融后的表现，其用于治疗腰椎FJS 的有效性和安全性已有广泛报道。Kaye 等

实验研究观察了MRgHIFU 对猪腰椎脊神经后内侧支消融后的行为学变化，结果显示，MRgHIFU 可在未损伤脊髓或邻近神经根的情况下精准消融脊神经后内侧支，而且不影响动物的行为学。Zhang 等

开发了一种嵌入式3D 打印腰椎骨模拟热变色组织模拟模型，通过评估超声处理后病变目标和周围结构颜色变化与MR 测温下预期消融区进行比较发现，消融后模型内颜色变化区域与MR 测温下预期消融区之间具有良好的一致性，椎管和神经根等关键区域未观察到热沉积。同样，Harnof 等

在多种实验模型和一名健康人志愿者中进行模拟治疗发现，HIFU 以150～450 J 能量靶向传输至腰椎FJ 可在其边缘提供可控性精准加热，完成对FJ 周围所有末端神经的消融，并不穿透椎体或椎管，且更小的声束直径能够实现靶区域的精确处理。类似结果也在临床观察中得以验证，Perez 等

进行的一项描述性研究纳入了10 例腰椎FJS 病人进行HIFU 去神经化治疗，并对其治疗前后的主要结果（安全性问题）和次要结果（涉及疼痛、功能、阿片类药物使用量、病人主观印象等）进行分析；结果显示除术中有过短暂疼痛外，病人对治疗过程中耐受性良好，未发生重大不良事件；术后随访至第12 个月时，疼痛评分均较基线水平有显著下降，病人主观认同的治疗成功率在第6 个月时仍保持在50%以上，临床疗效与常规射频消融相当。同样，也有学者对MRgHIFU成功治疗腰椎FJS 进行了个案报道，其认为在传统治疗效果不佳的情况下，MRgHIFU 可能具有重要应用价值

。这些结果都证实，MRgHIFU 在腰椎FJS治疗中具备有效性和安全性。

腰椎关节突关节综合征 (facet joint syndrome,FJS) 在慢性腰背痛病人中占比15%～41%

。关节突关节(facet joint, FJ) 又称小关节，是由相邻椎体上、下关节突形成的滑膜关节，参与脊柱屈伸及旋转功能

。脊神经后内侧支是FJ 的主要感觉神经，其起源于脊神经后支并沿横突根部与关节突外缘之间的乳突与附突走行，发出细小分支支配同节段及下一节段关节突关节和脊柱旁肌肉；关节突关节与周围韧带病变刺激或卡压脊神经后内侧支会引起腰痛，常需对关节突关节或脊神经后内侧支进行选择性阻滞或射频消融治疗，但其短期和长期疗效有限

。

膝骨关节炎 (osteoarthritis, OA) 作为一种常见的膝骨关节退行性疾病是引起膝关节疼痛和下肢活动障碍的重要原因，近年来OA 发病率呈持续性增长；指南中推荐以非甾体类消炎镇痛药物及关节内药物注射作为OA 的一线治疗措施，但药物不良反应及关节内侵袭性操作导致的感染、出血等潜在问题仍不容忽视

。HIFU 作为一种无创技术在改善OA疼痛和关节功能方面的疗效和安全性也有报道。Kawasaki 等

进行的一项前瞻性研究对纳入的20例OA 病人股骨内侧按压最痛处予超声治疗，骨表面目标温度设为55°，评价了MRgHIFU 对疼痛缓解的效果和安全性。结果发现，疼痛在治疗后1 个月迅速下降，并呈持续下降趋势，随访至第12 个月时仍有73.7%的病人疼痛显著改善。与此同时，治疗1 个月后机体功能学评分好转，未观察到严重不良事件。

2. 椎间盘退变

四肢骨与关节良恶性病变常伴随不同程度的疼痛，超过30%的骨转移癌伴随难以忍受的疼痛，而且疼痛也是原发性恶性骨肿瘤病情进展和治疗过程中的主要症状

。然而，镇痛药物疗效及不良反应还是限制其应用的关键。骨病变局部侵袭或累及干骺端常需行手术治疗，但存在关节囊、软骨滑膜损伤或关节粘连风险。此外，关节内骨病变又因位置深入，临床治疗存在较大挑战。

按照国家深化国有企业改革的部署安排，2018年和2019年这两年，国有企业混合所有制改革将迎来升级版，包括集团层面混合所有制改革、员工持股在内的一系列重点工作将被提上议事日程。

二、骨与关节疼痛

1. 骨与关节良恶性病变

椎间盘退变 (intervertebral disc degeneration, IDD)是多因素导致的椎间盘细胞衰老及细胞外基质降解改变，其作为多种脊柱退变疾病的重要病生理基础，与慢性轴性或根性腰痛密切相关，机制包括退变椎间盘内炎症级联反应、血管生成及神经支配增加所致神经敏化

。目前，有关HIFU 与IDD 关联性研究仍较少，但其在IDD 中的治疗潜能已初步显现。近期，Qiao 等

在3 例IDD 病人基于腰椎CT 建立的模型中模拟了HIFU 能量跨脊柱输送至椎间盘的可行性，其通过对骨与软组织CT 数据进行分割，将超声阵列置于模型上并使用时间反转来确定在椎间盘中心形成焦点所需的源信号。结果显示，超声频率在0.5 MHz 时可以在大多数椎间盘中形成压力焦点，增益范围为3.2～13.7。这表明尽管脊柱的骨性结构使超声产生了复杂的声学路径，但通过对病人进行特定规划还可将超声能量聚焦至椎间盘中而实现消融目的。

骶髂关节 (sacroiliac joint, SIJ) 感觉来自L

后支及S

-S

前支和后支，SIJ 病变是慢性腰痛的另一重要原因，患病率为15%～30%

。当非手术治疗无效时，可选择微创介入治疗方案如关节腔内或周围注射、骶神经分支阻滞与射频消融等，MRgHIFU在SIJ 病变引起的腰痛治疗中也有潜在应用价值。Kaye 等

应用与人类骶骨解剖高度相似的猪模型进行实验研究发现，MRgHIFU 可以沿SIJ 产生连续性消融灶和骶神经后外侧支神经凝固性坏死，而不会对邻近骨骼、肌肉和神经造成较大损伤；术后48小时内动物行为学无显著改变且消融局部无明显疼痛。Najafi 等

报告了1 例使用MRgHIFU 系统行SIJ 消融成功治疗顽固性腰痛中的临床病例，该病例在治疗4天后疼痛显著缓解，1月时疼痛完全消失，术后无明显并发症。

此外，研究还发现HIFU 能够将小分子物质靶向传递至关节软骨，可能为未来OA 的局部药物输送、减轻药物全身使用的不良反应提供治疗选择。Nieminen 等

体外研究发现，将HIFU 处理组的牛关节软骨相邻组织与未经超声处理组的软骨相邻组织同时浸泡于亚甲基蓝溶液后，检测发现在离相邻组织600 µm 处的软骨组织内，HIFU 处理组的亚甲基蓝含量高于对照组；但软骨细胞活性和软骨退变相关因子的表达水平在两组中无显著差异。这表明，HIFU 能够将远处分子局部递送至牛关节软骨中，短期具有安全性。

2. 膝骨关节炎

此外，有学者还对HIFU 系统进行模式优化以提高治疗的精确性。Chen 等

对一种新型无创HIFU 换能器进行了数值测试，以优化骨与软组织界面的神经消融。对非相干模式下具有4 个元件的换能器进行数值模拟，在透视引导下进行测试。经过对2 头实验猪进行6 次脊神经后内侧支消融治疗后，临床随访1 周并处死进行病理评估。模拟结果表明，在6 dB 时，相干和非相干模式下水中声斑大小（轴向×横向）分别为14 mm×1.6 mm和52 mm×1.6 mm；在对模型猪的6 个消融处理的病变大小与模拟热剂量大小进行比较后发现，将皮质骨最大吸收系数调整至30 dB (cm·MHz)时，可实现模拟与实测病变大小的最佳匹配。非相干模式获得的拉长点有助于在透视引导下精准完成脊神经后内侧支的靶向消融。

需要注意的是，MRgHIFU 发挥作用需要足够声窗，但皮质骨对超声高吸收率会影响能量传递，因此，对有完整骨皮质的髓内肿瘤消融会有困难；而且，MR 无法监测骨组织内的温度，可能更适用于骨表面病变的消融

。也有研究表明，通过调节治疗参数如低频或增加声能密度可提高MRgHIFU能量传递并使热效应透过骨皮质

。

3. 骶髂关节病变

HIFU 易于直接传递能量，能为缓解良恶性骨病变和骨转移瘤疼痛提供一种可行性治疗方案，已被用于骨转移瘤病人的姑息性治疗。Lin 等

系统性评价了该技术治疗各类骨病变导致骨痛的成功率、疗效和各类并发症，其筛选出28 个HIFU 与骨痛相关的可行性研究共涉及717 例病人和736 个骨病变。结果显示，HIFU 治疗技术成功率和疼痛缓解有效率分别为93%和80%；轻微和主要并发症危险比分别为12%和2%；这提示HIFU 可能是一种安全有效缓解骨痛的治疗方法。此外，MRgHIFU以精确靶控和实施测温的优势使其在处理骨病变中也具备优势。Arrigoni 等

研究表明，MRgHIFU能够作为治疗关节内良性骨病变的手术替代方案，在对14 例病人行MRgHIFU 治疗后1 年仍能使疼痛评分下降90%，治疗后无需额外使用镇痛药且无并发症发生；此外，影像学提示骨病变活性降低的三个征象，包括治疗后病灶钙化、病灶无明显强化和病灶周围骨水肿消失。Han 等

系统性回顾了15项有关MRgHIFU 治疗转移性骨痛治疗的文献，对涉及的362 例病人治疗前后疼痛评分、缓解率和并发症进行荟萃分析。结果显示，11 项研究中317 例病人平均疼痛评分在治疗后的14 周内随观察时间逐渐降低；11 项研究中256 例病人的总缓解率、部分缓解率及不缓解率分别为0.36、0.47 和0.23；14 项研究中352 例病人的轻微并发症和严重并发症发生率分别为26.4%和 1.42%。这些结果表明，MRgHIFU对于缓解转移性骨痛治疗是安全有效的。

4. 骨与软组织损伤相关性疼痛

骨与软组织损伤是以骨与软组织局部无菌性炎症为表现的一类创伤综合征，主要诱因包括剧烈运动、超负荷工作、反复牵拉和挤压等。国内专家共识中指出，超声波治疗能够降低损伤组织的炎症反应、促进组织和功能修复，可作为此类病人镇痛的常规辅助手段

。肌腱损伤后可能降低组织机械强度并增加肌腱断裂风险，诱导肌腱发生微损伤可促进生长因子释放而加速肌腱愈合，但同时需要考虑治疗方式对肌腱机械性能的影响。研究表明，FUS的局部热消融和空化效应可产生机械分离，在诱导肌腱微损伤的同时能良好地保持大鼠跟腱的力学性能，可能成为一种肌腱损伤的无创性替代治疗方案

。此外，MRgHIFU 能够引起骨重塑，无论高或低能量HIFU 均可诱发骨皮质边缘新生骨形成，组织学表现出与消融相关的骨内膜炎症和新生骨形成等特征

。关节手术或损伤后瘢痕组织形成导致关节挛缩会使病人长期处于疼痛和残疾状态。Hazlewood等

通过建立兔膝关节挛缩模型，应用脉冲HIFU治疗16 周后发现，治疗组的膝关节伸长率显著改善至接近正常关节伸展水平，组织病理学显示治疗后膝关节瘢痕组织密度降低且吸收加速。

许多科学家都不愿意接受这个结果。有人指出了迈克尔逊的实验存在误差，不足以说明“以太”不存在。1884年秋天，英国著名物理学家开尔文和瑞利访问了美国，迈克尔逊向他们报告了1881年的那次令人失望的实验，开尔文和瑞利意识到这个实验的重要价值，竭力鼓励迈克尔逊继续做“以太”漂移的实验以证实它的存在。

不同活化类型的MG出现的时间阶段不同，在CNS炎症反应中发挥的作用也不同，因此研究MG各亚型出现的时间及其演变过程很有必要。截至目前为止关于此过程的研究尚未完全明了，但就目前的研究而论体外和体内模型之间试验结果有所不同。

三、总结与展望

HIFU 在脊柱与骨关节疼痛中的治疗已有大量报道，借助MR 精确引导和实时测温优势充分提高了其临床应用的有效性和安全性，因此，HIFU 对于该类疼痛具有潜在治疗价值。然而，HIFU 作为一种新兴的无创治疗技术在IDD、关节退变、骨与软组织损伤修复研究，以及调节这些病变源性疼痛的机制研究仍不充分，相关临床应用也仍缺乏大宗数据报道。此外，针对HIFU 调节小分子或药物靶向输送至退变椎间盘和关节软骨的机制研究，还可为延缓IDD 进展和改善OA 疼痛症状提供新的无创治疗选择。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。

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