膝骨关节炎疼痛机制研究进展*

骨关节炎(osteoarthritis, OA)是最常见的慢性关节病，据估计目前全球有2.5 亿人患有此病。临床上，膝关节是骨关节炎最常见的发病部位，膝骨关节炎(knee osteoarthritis, KOA)占全球骨关节炎负担的85%

。疼痛是KOA 的主要症状，它出现最早、持续时间最长、影响范围最广。据统计，每天有超过75%的骨关节炎病人被疼痛所困扰

。KOA 管理主要为缓解和控制疼痛。目前，治疗KOA 疼痛的方法主要包括药物疗法、非药物疗法和手术疗法。其中药物疗法主要为口服非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)，关节局部注射糖皮质激素、透明质酸和硫酸软骨素等；非药物疗法包括针灸、热敷、运动疗法等；手术疗法主要为关节置换术。现有的治疗方法均是针对进展期KOA症状，很难从根源上治疗疼痛。因此，需要对KOA疼痛的病理机制进行总结梳理，以便寻找新的治疗方法来抑制KOA 的病理过程。

目前不少军工科研单位固定资产投资项目计划制定不科学、不合理，建设周期呈现前松后紧的状况，导致批复周期内无法完成项目建设，项目周期一拖再拖，影响科研任务的开展。另一方面，项目的经费预算计划随意申报，导致项目执行力差。许多单位为了保证项目的执行率，出现年底突击花钱的现象，大大地增加了项目的投资风险，存在着重大隐患。

KOA 的病理机制复杂，涉及软骨、软骨下骨和滑膜在内的多个关节组织的改变，是一种累及全关节结构的疾病。近年来，人们逐渐认识到免疫系统和神经系统之间的相互作用是KOA 疼痛发生和维持的关键

。本文以炎症为主线，从免疫系统和神经系统相互作用的角度出发，探讨了KOA 疼痛的机制，并简述了相关的药物治疗策略，以期为KOA的早期预防和临床治疗提供参照。

一、KOA 疼痛

疼痛是组织损伤、炎症性疾病、病原体侵袭和神经病变的标志，由伤害性感觉神经元介导。当伤害感受器被伤害性刺激激活后，疼痛信息通过脊髓和脊髓上核团进行中继，导致相关的皮质区域矩阵的激活，从而引起疼痛感。

KOA 是影响整个膝关节结构的病变，其中滑膜炎症是其重要特征。临床上，许多KOA 病人都有关节炎症的症状，如晨僵、关节肿胀积液、关节发热和疼痛。滑膜炎可通过影像学、关节镜和组织学检查发现，现已被认为是KOA 的最常见症状。与类风湿关节炎相比，KOA 滑膜组织中免疫细胞、细胞因子和其他炎症介质较少，属于低度炎症。炎症介质刺激伤害感受器，使伤害感受器激活和敏化是KOA 疼痛的主要原因

。此外，机械因素刺激伤害感受器也可触发KOA 疼痛，主要体现在疼痛加重的情况下，如爬楼梯会引起疼痛，休息后疼痛缓解。在KOA 晚期，可出现神经病变的特征，如“烧灼感”和“针刺样痛”。

（一）膝关节传入系统的激活和敏化

（3）在无侵蚀性环境下，应采用P.0 42.5普通硅酸盐水泥作为注浆材料；在化学侵蚀环境及氯盐环境下时，注浆材料在选用时，应根据环境类别选用M35水泥砂浆或水泥浆，并掺入一定比例的粉煤灰。

液态密封技术：汉高提供各种不同密封技术。最新的创新产品有专门用于提供多基板可靠密封或各种电力驱动外壳法兰设计的乐泰 AA 5820。聚丙烯酸酯粘合剂具有出色的耐油性，包括自动变速器用油 (ATF)，可承受温度介于-40～+150 °C之间。

阿片类药物的镇痛机制是通过结合并激活位于中枢神经系统的阿片受体，减少由初级传入神经向高级神经中枢的信息传递，同时减轻疼痛刺激信号加工的过程，产生镇痛效应

。

（1）巨噬细胞：巨噬细胞是维持组织动态平衡的关键介质。当感染和损伤发生时，巨噬细胞会释放促炎介质，直接激活伤害感受器诱发疼痛；同时，伤害感受器释放神经肽和趋化因子，作用于巨噬细胞。既往研究将巨噬细胞分为未刺激的M0 型巨噬细胞，促炎/分解代谢的M1 型巨噬细胞和抗炎/合成代谢的M2 型巨噬细胞。在炎症阶段，M1 型巨噬细胞被募集，并产生高水平的促炎细胞因子，如白细胞介素-1β (interleukin-1β, IL-1β)、白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α)和神经生长因子(nerve growth factor,NGF)等。同时，模式识别受体(pattern recognition receptor, PRR)，如Toll 样受体(toll-like receptor, TLR)，识别损伤相关分子模式(damage-associated molecular pattern, DAMP)，通过转录因子，如核因子-κB (nuclear factor-κB, NF-κB)，激活炎症转录程序，释放趋化因子C-C 基元配体2 (C-C motif ligand 2, CCL2)等，进而向巨噬细胞发出信号，诱导促炎细胞因子大量释放。这些促炎介质与关节伤害感受器上的受体结合后，使其激活，引起外周敏化。在KOA 中，持续的组织损伤和关节炎症会导致DAMP-PRR 长期激活或失调，释放过多的促炎介质，引起慢性炎症和疼痛。与KOA 相关的DAMP 主要有4 类：细胞外基质分解产物，发生在炎症部位（纤维连接蛋白、低分子量透明质酸等）；从血管中渗出的血浆蛋白，发生在炎症或损伤诱导的血管渗漏部位（α1微球蛋白、α2 微球蛋白、纤维蛋白原和维生素D结合蛋白等）；从受压、损伤或坏死细胞中释放的细胞内警报蛋白（S100 蛋白家族等）；从软骨释放到滑膜的微观晶体，发生在软骨损伤或磨损部位（碱性磷酸钙、焦磷酸钙二水合物和尿酸等）

。

最近发表于《Nature》的研究更新了人们对巨噬细胞的认识

。研究发现关节固有巨噬细胞可细分为趋化因子C-X3-C 基元受体1 (C-X3-C motif receptor 1, CX3CR1)阳性细胞和CX3CR1 阴性细胞。CX3CR1

细胞位于滑膜衬里层，细胞间形成紧密连接并表达免疫调节标记，在物理上隔离关节内间隙和滑膜，形成内部免疫屏障，限制炎症反应，显示出抗炎的M2 表型。这些巨噬细胞具有上皮细胞的特征，并通过嵌入滑膜间质的CX3CR1

巨噬细胞的增殖维持数量。当采用胶原酶诱导KOA 后，炎症的发生导致CX3CR1

巨噬细胞的形态和空间方向发生快速变化，突然消除了细胞间的连接，同时成纤维细胞开始占据滑膜表面。在炎症发生后CX3CR1

巨噬细胞的位置并未发生改变，也没有数量变化，但CX3CR1

巨噬细胞迅速增殖。

NGF 是KOA 外周疼痛敏化的主要生长因子。炎症可增加局部NGF 水平，通过与其高亲和力受体TrkA 结合，可使伤害感受器合成神经肽，如P物质和降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)，作用于巨噬细胞和肥大细胞，调节炎症反应和IL- 1β、TNF、IL- 6 的产生，敏化感觉神经末梢，引发疼痛。有研究对KOA 病人的滑膜进行组织学分析，发现病变滑膜NGF 与TrkA含量明显高于正常滑膜，且疼痛症状越严重，NGF和TrkA 含量越高

。NGF 还可诱导感觉神经，主要是细小的无髓鞘神经（C 纤维和交感神经）在骨组织发芽，同时伴随血管生长。抑制NGF 可明显缓解KOA 疼痛，但可能造成软骨进行性损伤，其机制尚不明确。此外，发炎的滑膜可分泌血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)，促进血管生成及免疫细胞浸润，诱发疼痛

。另外，NGF 的同家族成员脑源性神经营养因子(brainderived neurotrophic factor, BDNF)也与KOA 有关，KOA 病人或模型动物的血清和滑膜中BDNF 水平明显升高

。

（2）肥大细胞：肥大细胞是先天免疫系统的关键前哨细胞，分布在所有身体屏障表面，它们的细胞质中充满了颗粒，含有大量预存的生物活性分子（组胺、5-羟色胺或蛋白酶等），这些生物活性分子可靶向多种细胞，如免疫细胞、内皮细胞和成纤维细胞。滑液中的肥大细胞类胰蛋白酶可刺激成纤维细胞增殖，促进其产生促炎性细胞因子。此外，肥大细胞还可合成多种细胞因子和趋化因子，如TNF-α、PG 和白三烯等，从而调节炎症反应。研究发现，在KOA 滑膜表层组织中存在脱颗粒的肥大细胞，在关节液中存在组胺等肥大细胞衍生因子，说明肥大细胞处于活化状态，且数量与滑膜炎程度和滑膜关节的结构损伤有关

。在碘乙酸单钠(monosodium iodoacetate, MIA)诱导的KOA 小鼠模型中，与野生型小鼠相比，酪氨酸激酶受体A (tyrosine kinase receptor A, TrkA)功能获得性突变的小鼠有更强的机械性超敏反应；在滑膜伤害感受器周围有更多的肥大细胞浸润。这是由于TrkA 的配体NGF 诱导肥大细胞产生了高水平的前列腺素D2 (prostaglandin D2,PGD2)，可直接激活伤害感受器中的PGD2 受体1，从而诱导机械痛敏

。

（3）促炎介质：与KOA 有关的促炎介质主要包括促炎细胞因子、趋化因子、生长因子和PG 等。这些促炎介质可由不同类型的细胞产生，如固有或浸润的免疫细胞、成纤维细胞样滑膜细胞和软骨细胞

。在KOA 中，IL-1β、TNF-α 和IL-6 是主要的促炎细胞因子。IL-1β 可直接作用于神经元上的IL-1β 受体1，引发OA 疼痛。TNF-α 除了直接作用于伤害感受器上的TNF 受体外，还可通过NF- κB 和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B 等途径，促进IL- 1β和其他炎症介质，如IL- 6和前列腺素E2 (prostaglandin E2, PGE2)在OA 关节的表达

。TNF-α 和IL-1β可以在OA 中以平行、冗余的方式作用。

事后问责是可以起到一定的警示作用，但所造成的资金低效、无效已成为既成事实。事中纠偏，还资金运用的应有本源，才是财政监督应有之义。长期的实践表明，事中监控是专员办部门预算监管工作必须坚守的一条“生命线”。

趋化因子是一类特殊的细胞因子。它们根据结构，可分为4 个子家族：C-C 基元(C-C motif,CC)，C-X-C 基元(C-X-C motif, CXC)，C-X3-C 基元(C-X3-C motif, CX3C)和X-C 基元(X-C motif, XC)。据此，趋化因子受体被分为CCR、CXCR、CX3CR和XCR 4 类。趋化因子的经典功能是通过形成可溶性或固定化的浓度梯度来调节炎症和免疫疾病中的白细胞浸润。在OA 中已观察到的趋化因子家族主要为CC 和CX3C，可由巨噬细胞和受损神经元分泌

。一方面，趋化因子通过激活表达瞬时感受器电位受体家族-香草酸亚型1 (transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1)的伤害感受器上的趋化因子受体，诱导外周敏化；另一方面，趋化因子可驱动巨噬细胞从实际损伤或炎症部位迁移到背根神经节(dorsal root ganglia, DRG)/脊髓中，释放促炎介质，引起疼痛敏化。

大量研究表明，以巨噬细胞及其相关分子为靶点的治疗手段可明显缓解KOA 疼痛。Kraus 等

运用新型显微成像技术99mTc-EC20 (Etarfolatide)对25 例KOA 病人的症状性膝关节进行平面显像后发现，在76%的膝关节中存在激活的巨噬细胞，且巨噬细胞数量与膝关节疼痛程度显著正相关。另外，通过静脉注射氯膦酸钠脂质体耗竭巨噬细胞，可降低膝关节IL-1β 和NGF 水平，从而抑制晚期KOA疼痛

。

PG 可通过促进炎症、细胞凋亡和血管生成加速OA 发展

。PG 由环氧化酶途径产生，其中环氧化酶2 (cyclooxygenase, COX2)是介导PG 产生的限速酶。COX2 在炎症关节组织中过度表达，在人类软骨细胞中可由促炎细胞因子（IL-1β、TNF和IL-6 等）以及TLR4 诱导。同样，PGE 合成酶（PGE2 产生的关键末端酶）在OA 软骨中过度表达，可由IL-1β 和TNF 诱导。PGE2 通过多种PG 受体（EP1、EP2、EP3、EP4）发挥作用，这些受体存在于外周感觉神经元和脊髓中，它们激活会引起多种效应，如钙内流、环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)激活或抑制。PGE2 可通过cAMP 介导的钠电流增强，敏化外周伤害感受器，引起疼痛

。PGE2 还可通过刺激疼痛相关因子IL-6 介导关节软骨的疼痛通路。选择性COX2 抑制剂（即NSAIDs）是治疗KOA 的临床常用药物，其作用靶点即为PG。

2.机械刺激和局部pH 改变导致外周敏化

膝关节是一个被神经密集支配的结构，其感觉神经主要识别伤害性感觉和本体感觉。据报道，在大鼠膝关节中80%的传入神经是伤害性感觉神经，在人类膝关节中，支配后囊的胫神经支含有70%～80%的C 纤维和交感神经（与疼痛相关）

。关节囊、韧带、骨膜、半月板、软骨下骨和滑膜中均含有丰富的伤害感受器，因此，KOA 疼痛可起源于多种关节组织。大多数的伤害感受器是多模态的，对伤害性的机械刺激（压力、挤压或切割）、伤害性的冷热刺激和化学刺激（主要为炎症介质）作出反应。关节的伤害感受器一部分可对关节的伤害性刺激做出反应，一部分是静默的伤害感受器，即对正常关节的伤害性机械刺激无反应。

关节伤害感受器上还存在多种离子通道，包括机械敏感离子通道和酸敏感离子通道(acid sensing ion channels, ASICs)。正常情况下，关节中的机械敏感离子通道是静默的，当感受到机械变形刺激或组织发炎后，这些机械敏感离子通道可以在几秒钟内做出反应，将信号从关节传递到脊髓和大脑。这类离子通道主要有电压门控钠通道、钾通道和钙通道。在支配炎症大鼠膝盖的传入神经元中，电压门控钠通道Na

1.8 表达水平升高，抑制Na

1.8 阳性神经元可减轻早期KOA 机械性异常疼痛。伤害感受器上的ASICs 如TRPV1、ASIC1 和ASIC3 也介导OA 疼痛，它们在pH 值为3～4 的酸性环境下很容易被激活，这是破骨细胞在吸收骨时产生的细胞外pH 值

。已有研究证实，全身或关节局部应用TRPV1 阻断剂可改善KOA 大鼠的疼痛行为

。值得注意的是，最近的研究表明，关节内注射TRPV1 激动剂，可通过Ca

内流促进钙调蛋白依赖性蛋白激酶II 的磷酸化，促进了核因子-红系2 相关因子2 (nuclear factor-erythroid 2-related factor 2, Nrf2)的核定位，最终抑制了M1 型巨噬细胞的极化，从而延缓KOA 进程

。此外，离子型三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)门控受体P2X3、P2X7 等也介导KOA 疼痛敏化。

总之，从三种医疗模式的嬗变到新型医疗模式的构建，我们应该从历时性的角度看到科学医学的成果，同时从共时性的角度更加深刻的总结三种医疗模式的价值，把科学医学的发展紧紧同解决生命健康的实际效能相结合，在现实应用中，根据中国的国情及文化特征，有机的而非机械的理解并掌握生物—心理—社会医学模式，从而使其成为具有灵活性和适应性的医学思想，使之成为更加全面的有中国特色的并能反映生命本质的医疗模式。

1.局部免疫系统改变导致外周敏化

（二）中枢敏化

伤害感受器的轴突（即中枢神经末梢部分）在脊髓背角连接上行传导束并投射到脊髓上疼痛处理中心，包括脑干和丘脑核，然后将信号中继到较高的皮质区域（包括初级和次级体感皮质、扣带回和脑岛），产生有意识的痛感。持续的组织损伤和关节炎症可导致中枢神经系统痛觉环路长时间的超兴奋性，在脊髓中触发持续炎症，这些触发信号沿脊髓-丘脑束向上到达皮质中心进行处理，最终演变为持久的，甚至永久的中枢敏化

。中枢敏化是中枢神经系统可塑性的结果，其病理表现为脊髓和脊髓上神经元对正常或阈下传入的反应性增强，或出现受损神经元的异位放电

。

在KOA 慢性疼痛状态下，可观察到中枢敏化现象。有研究发现OA 病人在疼痛相关区域有点状痛觉过敏，与功能磁共振检测到的脑干中更多的激活区域有关

。在KOA 大鼠模型中发现，造模后诱导了股二头肌的脊髓伤害性撤退反射回路过度兴奋，这种兴奋维持在脊髓水平

。

阿片受体与G 蛋白偶联，导致腺苷酸环化酶活性降低，激活G 蛋白门控的内向整流钾(G-protein-gated inwardly rectifying K

channel, GIRK)通道，随后抑制伤害感受器上的离子通道（如TRPV 和电压依赖性钙和钠通道），降低感觉神经的兴奋性产生镇痛作用。

小胶质细胞，通常被称为中枢神经系统的巨噬细胞，其表面表达广泛的模式识别受体（如TLR）。慢性疼痛状态下，TLR 被炎性因子激活，启动类似免疫的过程，如促炎细胞因子的释放。研究表明，膝关节注射MIA 后7 天，同侧脊髓中的小胶质细胞被激活（与对侧和生理盐水注射相比，

＜0.05），注射MIA 后的第14 天和第21 天，活化的小胶质细胞水平显著升高。在第28 天，活化的小胶质细胞与远端异常性疼痛显著相关

。同时，脊髓小胶质细胞上的ATP 和CX3CL1 受体的表达选择性增加。这些受体的激活会导致TNF-α、IL-1β、白细胞介素-18 (interleukin-18, IL-18)和BDNF 的产生和释放增加。这些神经调节剂可以微调兴奋性和抑制性突触传递，最终增强疼痛信号向大脑的传递，导致中枢致敏。

星形胶质细胞表面表达各种功能性神经递质受体（如谷氨酸能、嘌呤能、P 物质受体）。因此，紧密的星形胶质细胞-神经元接触可以通过神经传递激活星形胶质细胞，使促炎细胞因子（如IL-1β）和趋化因子（如CCL2）合成增加，进一步增加神经元的兴奋性。

二、KOA 药物治疗

（一）NSAIDs

NSAIDs 是目前指南推荐和临床上最常用于治疗KOA 的药物。其作用机制是抑制COX 的活性，从而抑制PG 的合成，达到镇痛的效果。COX 至少有两种异构体：一种是结构酶COX1，COX1 在全身多处组织中均有表达，其作用是维持消化道、血小板、肾脏的正常功能；另一种是诱导酶COX2，COX2 在大多数细胞中低水平表达，在炎性部位因为细胞因子和细菌产物（脂多糖）的影响，COX2表达上调。局部损伤或炎性反应增加COX2 的活性，致使体内PG 水平增加，PGE2 可以增加外周伤害感受器对各种促炎介质（如生长抑素、缓激肽和组胺）的敏感性而引起痛觉过敏，同时在伤害性刺激后，PGE2 在脊髓背角释放，促进疼痛信号在脊髓的传导。对中枢神经系统的刺激能增加COX2 的表达。研究显示COX2 抑制剂作用于外周和中枢均可减轻炎症介导的疼痛

。

甘南草原，神奇而自由的土地，在那里，我遇见了许多有故事的人，他们的音容笑貌，深邃迷茫的眼神，干裂而微张的嘴唇……让人猜不透的外表，诚实坦荡的心灵。这片土地因此而美丽动人。在心里，它温暖，祥和；在画里，它寂静，欢喜……每画，总沉迷。

（二）阿片类药物

伤害感受器表达广泛的受体。这些受体可改变伤害感受器的特性，使它们在较低的阈值下即可激发动作电位，甚至在受体激活时自发激发。激活这些受体的配体包括细胞因子、趋化因子、神经肽和前列腺素(prostaglandin, PG)等促炎介质，它们构成了KOA 关节生化环境的一部分。受体激活导致外周敏化，表现为正常范围内的关节活动会引起疼痛（机械性疼痛）。在KOA 中，与外周敏化相关的配体主要由免疫细胞分泌和调节，其中最常见的是巨噬细胞和肥大细胞。下文简述巨噬细胞、肥大细胞及相关促炎介质与KOA 外周痛觉敏化的关系。

KOA 中枢敏化的机制与脊髓胶质细胞激活有关。外周炎症和组织损伤引起巨噬细胞向DRG 和脊髓背角浸润，释放炎性因子，激活脊髓的小胶质细胞和星形胶质细胞。与此同时，感觉神经元也会释放炎症介质，以夸大胶质细胞的活化和神经炎症

。脊髓胶质细胞可通过各种机制调节神经元突触功能和神经元兴奋性。

在中枢神经系统中，中脑导水管周围灰质(periaqueductal gray, PAG)-延髓头端腹内侧(rostral ventromedial medulla, RVM)-脊髓背角是阿片类药物在调节疼痛中的主要途径。阿片受体和趋化因子受体在同一神经元中共表达，并且可直接相互作用，彼此影响对方功能

。在PAG 中进行了阿片样物质与趋化因子受体之间的体内互作研究。啮齿类动物PAG 中90%的神经元对μ-阿片受体-CXCR4和μ-阿片受体-CX3CR1 呈阳性染色。阿片类药物可防止CXCR4 介导的细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)水平升高。ERK 途径的激活是引发和维持与慢性疼痛相关的外周和中枢敏化的关键细胞事件。

长期使用阿片类药物治疗KOA 的益处非常有限，但毒性和依赖性风险很高。因此，临床上当没有其他替代药品时才使用阿片类药物治疗，且要在尽可能短的时间内使用尽可能低的剂量。

（三） 糖皮质激素

在KOA 中，应用糖皮质激素的目的是通过各种信号通路维持细胞内稳态，减轻炎症和疼痛。除了抗炎作用外，糖皮质激素还参与多种其他生物反应，因此只有在益处大于潜在不良反应的情况下才能在临床上使用。临床上糖皮质激素常用于关节腔注射，但多次注射会加剧关节退变，抑制软骨基质合成，因此只用于局部红肿、疼痛明显的病人缓解局部炎症和疼痛，且一般与NSAIDs 联合应用。

宪法学研究要随着党领导人民进行改革开放和建设中国特色社会主义实践的发展而与时俱进。认真梳理宪法学成长的历史脉络、发展主题、演变规律，始终保持强烈的问题意识、热诚的现实关怀、鲜明的时代特色，自觉以宪法思维和宪法方式来研究、解释中国的宪法问题，不断彰显宪法学的中国特色、中国风格、中国气派，并为世界宪法文明增添宝贵的中国经验和中国智慧。

糖皮质激素通过诱导T 淋巴细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞凋亡来抑制炎症。此外，它们还抑制p38 丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)活性，抑制巨噬细胞释放细胞因子。糖皮质激素受体可与其他转录因子结合，对其靶基因的表达有正面（反式激活）或负面（反式抑制）的影响。糖皮质激素对KOA 的抗炎作用主要通过反式抑制通路，而对骨代谢的不良反应主要通过反式激活通路

。巨噬细胞通过TLR 识别病原体，这一过程触发了NF-κB 和活化蛋白-1 (activator protein 1,AP-1) 的激活。与其他转录因子一起，NF-κB 和AP-1 促进促炎基因的转录，已发现糖皮质激素受体与NF-κB 和AP-1 相互作用，通过反式转录抑制这些基因的转录

。

（四）抗NGF 疗法

NGF 在疼痛通路中的作用已明确证明，因此降低NGF 是缓解KOA 疼痛的合理方法。II 期和III期临床试验显示，靶向NGF 疗法可明显缓解KOA疼痛，但可能伴发一定的不良反应，如感觉异常或加速KOA 进程。这些不良反应在服用高剂量的抗NGF 药物和NSAIDs 的病人中更为常见。研究也发现，相当一部分人在接受抗NGF 治疗后疼痛完全或几乎完全缓解，而另一部分人几乎没有缓解，表明不同的人具有不同的疼痛机制

。因此，对疼痛表型的进一步研究可能会使这种有针对性的干预措施更合理地使用。临床试验也恢复使用较低剂量的抗NGF 药物，目前抗NGF 抗体tanezumab 的新药申请已提交美国食品和药物管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 审查和批准，但在用药期间要对病人进行仔细评估和监测。

面对这种情况，他俩毫不犹豫地蹲下身子，两只手齐下，用手指抠土。重新填沟的泥土并不太坚硬，但由于翻填时把地表面的碎石子、碎玻璃等杂物掺入土中，不大一会儿，手指就划破了，渗出了血。划破的指头又搅在湿潮、冰冷的泥土里，十指连心，直痛得额头滴下汗珠。他俩却咬紧牙关，不肯停手，直到找出没有缠绕胶带的管线，把它缠绕好，并经检查合格，方才罢手。

三、总结

近年来，对KOA 疼痛的发病机制和疼痛信号传导途径的研究取得了较大进展。KOA 疼痛由复杂的外周系统和中枢神经系统机制所维持。其中，组织损伤和炎症反应是疼痛的驱动因素，外周伤害感受器和脊髓神经元的敏化是疼痛传导和维持的重要条件。此外，还发现了一些镇痛靶点，包括巨噬细胞、肥大细胞及其相关促炎介质，机械或酸敏感离子通道等。目前的镇痛疗法虽然取得一定的效果，但常伴发一定的不良反应，这提示我们应对KOA 疼痛机制进行更深入的研究，明确镇痛靶点，以避免不良反应发生。此外，目前的研究多着眼于KOA 疼痛的外周和脊髓机制，对脑机制的研究较少，但疼痛感的产生需要大脑高级中枢的参与，需要加强KOA 疼痛的脑机制研究。

在菊花的栽培管理中，菊花的育苗是非常重要的一个环节。首先需要采条，在母株上取下插条，一般来说插条长在8 cm，下部茎粗0.3 cm，如果插条长度太长就会影响整齐度。二是扦插，把采下的插条去除2/3的下部叶片，然后插入做好的基质内。在扦插完成后，需要做好管理工作。主要是对温度管理和湿度进行管理。在温度管理上一般白天在22～28℃，夜间 18～20℃。在湿度管理上可以用间歇式喷雾方式对空气湿度进行维持，从而更利于生根。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。

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