精准生活方式干预对疲劳综合征患者有机酸代谢和疲劳度的影响

王宇琴，王芳，冉隆梅，赵航，孙艳宇，张兵

（1.广州市第一人民医院老年病科，广东 广州 510180；2.广州昱康健康科技有限公司，广东 广州 510710）

慢性疲劳综合征是一组以持续疲劳状态为主要特征，并伴有其他躯体症状、情绪障碍、或认知功能损害的证候群。据估计，全球约1%的人群会受此疾病的影响[1]。尽管其确切的致病机理还不完全知晓，但相关研究已表明，慢性疲劳综合征与体力慢性透支、精神压力大、生活不规律等因素有关[2]。在快节奏、高压力的现代生活中，慢性疲劳综合征所带来的社会影响也越发突出[3]。因此，采用精准生活方式干预进而调整机体代谢状态，已成为当前治疗慢性疲劳综合征的有效方法[3-4]。

代谢异常是慢性疲劳综合征可能的发病机制之一[1-2]。有机酸作为氨基酸降解、糖酵解、脂肪酸氧化等分解代谢过程中产生的中间产物，直接参与了众多生物化学活动[5-6]。故定量测量体内有机酸代谢水平一方面可精准地知晓自身的营养代谢状态，并为制定个性化的营养改善计划而改善机体代谢水平提供支撑[7-8]；另一方面，通过对比干预前后机体有机酸代谢水平，也可准确评估干预措施对机体代谢的影响。尽管已有众多研究探究了不同疾病状态下有机酸代谢特征及其与疾病状态的关联[9-10]，但很少有系统探究慢性疲劳综合征这一特殊群体的有机酸代谢情况。因此，本研究从46种有机酸的代谢特征出发，定量揭示慢性疲劳综合征患者的有机酸代谢特征并评估精准生活方式干预对该类患者有机酸代谢和疲劳度的影响，以期为慢性疲劳综合征患者提供更好的防治办法。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究随机选择22名来自广州市社区且自愿参加本项目的慢性疲劳综合征患者作为研究对象。入选标准：（1）慢性疲劳综合征患者，诊断参考美国疾病预防与控制中心设置的标准[1]诊断，即排除其他疾病（如恶性肿瘤、神经肌肉性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病等）的情况下疲劳持续6个月或者以上，并且至少具备以下症状中的4项：①短期记忆力减退或者注意力不能集中；②咽痛；③淋巴结痛；④肌肉酸痛；⑤不伴有红肿的关节疼痛；⑥新发头痛；⑦睡眠后精力不能恢复；⑧体力或脑力劳动后连续24 h身体不适。（2）自愿参与并承诺遵守生活方式管理要求。排除标准：存在其他临床诊断达到脏器功能受损可造成慢性疲劳综合征表现的慢性疾病。

1.2 干预方法

本研究采用精准生活方式管理对研究对象进行干预，即先由专家对研究对象的生活方式（包括身体运动情况、睡眠特征和饮食习惯等）和机体有机酸代谢情况进行全面评估后，采用多学科协作共管的模式开展一对一个性化干预，并由全科临床医师、营养师、运动管理师、健康管理师等共同参与并落实方案。

饮食管理：基于对象的职业特征、年龄、饮食习惯等个性化地落实地中海饮食、生酮饮食、轻断食等饮食模式，并根据个人有机酸代谢特征针对性地补充必要的营养素；运动管理：采用场景化锻炼模式，根据《中国人群身体活动指南（2021）》，评估研究对象的肺活量、柔韧度、平衡能力、肌肉力量和关节活动度等特征后，针对薄弱环节进行重点修正并保持中等量的有氧运动150 min/周，每次运动时间在30 min以上；睡眠管理：通过问卷评估心理沟通疏导、跟踪服务，优化睡眠模式。

干预时长：根据患者的疲劳度得分和有机酸代谢异常情况来确定干预时长。本研究经过广州市第一人民医院伦理委员会审查通过（编号：K-2020-063-01）。

1.3 评估指标

通过对比研究对象干预前后的有机酸代谢和疲劳度等指标的变化情况来评估精准生活方式的干预效果。其中有机酸代谢指标包括参与脂肪酸代谢的乙二酸、辛二酸和乙基丙二酸；反映碳水化合物代谢的丙酮酸、乳酸和β-羟基丁酸；参与线粒体能量代谢的柠檬酸、顺式乌头酸、异柠檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、羟甲基戊二酸；参与维生素B群代谢的α-酮异戊酸、α-酮异已酸、α-酮β-甲基戊酸、黄尿酸、β-羟基异戊酸；反映甲基化水平的甲基戊二酸和亚胺甲基麸氨酸；参与神经传导物代谢的高香草酸、香草基扁桃酸、5-羟吲哚醋酸、犬尿喹啉酸、砒啶甲酸、喹啉酸；反映肝毒素和肝脏解毒功能的2-甲基马尿酸、杏仁酸、苯基已醛酸、葡萄糖酸、α-羟丁酸、焦谷氨酸和乳清酸；反映肠道菌群丛微环境的苯甲酸、马尿酸、苯乙酸、苯丙酸、对羟基苯甲酸、4-羟苯基乙酸、吲哚乙酸、二羟基苯丙酸、丙三羧酸；反映酵母菌/霉菌的柠苹酸、酒石酸和阿拉伯糖醇。单一有机酸代谢异常率的计算方式为该有机酸代谢异常人数除以总人数。疲劳度则通过疲劳量表FS-14加以反映[11]。

1.4 统计学处理

采用R软件（版本号为4.0.0）进行数据分析。采用Pearson相关系数计算有机酸代谢量间的相关性。计量资料用表示，采用配对t检验分析干预前后各指标的变化情况，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本研究纳入慢性疲劳综合征患者22人，其中男性7人，女性15人，平均年龄49岁，最低和最高年龄分别为28岁和64岁。平均干预时长为14月，最短和最长干预时长分别为4月和38月。根据对象的病史和生化指标发现疲劳综合征合并代谢综合征的研究人数为15人（占68.2%）。

2.1 干预前患者体内不同有机酸代谢情况的相关性

结果如图1所示，任选2种有机酸计算相关性总共可得到1 035个Pearson相关系数，其中72.0%的相关系数为正值，15.0%的相关系数为正值且具有统计学意义（P＜0.05），提示慢性疲劳综合征患者体内有机酸代谢水平大多呈现同步改变的趋势。其中碳水化合物代谢过程相关的有机酸和反映肝脏毒和肝脏解毒功能的相关有机酸间相关性较强，如乳酸和α-羟丁酸相关性高达0.93，其次是肠道菌丛代谢物丙三羧酸和反映酵母菌/霉菌代谢的柠苹酸（相关性为0.87）。同一功能类别的有机酸代谢同样呈现很强的相关性，比如反映肠道菌群失调的苯丙酸和吲哚乙酸两者的相关性高达0.81。

图1 慢性疲劳综合征患者各有机酸代谢的相关性Figure 1 Correlation of the metabolism of various organic acids in patients with chronic fatigue syndrome

2.2 干预前后慢性疲劳综合征患者有机酸代谢情况

见图2，纳入46种有机酸进行分析，共发现45种有机酸代谢异常。其中参与碳水化合物代谢的β-羟基丁酸代谢异常人数最多，高达54.5%（12/22）；其次是参与脂肪酸代谢的辛二酸和参与线粒体能量生成的顺式鸟头酸，代谢异常人数分别为10人和9人。研究对象中砒啶甲酸、柠苹酸、3，4-二羟基苯基丙酸和焦谷氨酸代谢异常人数均仅有1人。男性和女性人群中平均每人有机酸代谢异常种类数分别为5和9。男性中代谢异常的有机酸主要是参与线粒体能量生成的顺式鸟头酸和参与脂肪酸代谢的辛二酸，异常人数分别为4人和4人；而女性中代谢异常的有机酸主要是参与碳水化合物代谢的β-羟基丁酸和参与维生素B群代谢的α-酮异戊酸，异常人数分别为10人和6人。疲劳综合征合并代谢综合征的人群（n=15）中，代谢异常的有机酸主要是参与碳水化合物代谢的β-羟基丁酸和参与线粒体能量生成的顺式鸟头酸，异常人数为6人。

图2 干预前后慢性疲劳综合征患者有机酸代谢情况Figure 2 Organic acid metabolism in patients with chronic fatigue syndrome before and after intervention

研究发现精准生活方式干预对慢性疲劳综合征患者的有机酸代谢具有较好的纠正作用（图2）。干预前，整个人群中都存在1种或多种有机酸代谢异常，其中86.4%（19/22）存在3种及以上有机酸代谢异常，其中有1人有机酸代谢异常的数量高达23种。干预后，研究对象体内有机酸代谢水平得到有效改善，其中有机酸代谢异常的人数下降为19人，且仅有8人存在3种及以上有机酸代谢异常，占比36.4%。值得注意的是，干预有效纠正了慢性疲劳症患者体内β-羟基丁酸和辛二酸的代谢情况，干预后该指标代谢依然异常的人数分别下降为3人和1人。同时，与肠道菌群微生态相关的苯甲酸和对羟基苯甲酸，代谢异常人数也由干预前的6人和5人分别下降为2人和0人，提示精准生活方式一定程度上改善了研究对象的肠道菌群微生态环境。

2.3 干预前后研究对象疲劳度评分值

见表1。干预前研究对象总疲劳度得分高达8.91，其中又以躯体疲劳为主，躯体疲劳度和脑力疲劳度得分分别为6.18和2.73。经过干预后，总疲劳度得分下降为2.64，躯体疲劳度和脑力疲劳度都得到了显著缓解，分别下降为0.82和1.82。

表1 干预前后研究对象疲劳度评分值Table 1 Fatigue scores of subjects before and after intervention（±s,n=22）

表1 干预前后研究对象疲劳度评分值Table 1 Fatigue scores of subjects before and after intervention（±s,n=22）

疲劳情况躯体疲劳脑力疲劳总疲劳干预前6.18±1.94 2.73±1.03 8.91±2.45干预后0.82±1.01 1.82±0.96 2.64±1.29 P值＜0.05＜0.05＜0.05

3 讨论

慢性疲劳综合征作为一种特殊的证候群，在日益现代化发展的今天显得越发普遍[3]。本研究系统收集了22例慢性疲劳综合征患者体内46种有机酸代谢数据，分别从脂肪酸代谢、碳水化合物代谢、线粒体能量生成、维生素B群、甲基化代谢、神经传导物代谢、肝脏毒和肝脏解毒、肠道菌丛失调和酵母菌/霉菌等9个层面探讨了相关有机酸的代谢特征，并评估了精准生活方式干预对该人群有机酸代谢的影响。

研究结果显示有机酸代谢异常这一现象在慢性疲劳综合征患者中普遍存在，此类人群都存在1种或多种有机酸代谢异常，而且存在3种及以上有机酸代谢异常的人数百分比高达86.4%。参与脂肪酸代谢、碳水化合物代谢、线粒体能量生成这三环节的有机酸代谢异常率较高，提示慢性疲劳综合征患者更需极早重视这3个生物学过程，针对性地规避相关的危险因子或必要时补充相应的营养因子。值得注意的是，研究对象中54.5%的人群体内β-羟基丁酸代谢水平高于正常值上限，提示细胞无法从膳食碳水化合物中获得稳定的糖类供应[12]，从而导致机体出现疲劳和活动力下降等一系列生理不适。参与线粒体能量生成的顺式鸟头酸和参与脂肪酸代谢的辛二酸同样也是慢性疲劳综合征患者需重点纠正的有机酸类型。另外经过干预后发现，人群中可经肠道细菌代谢产生的苯甲酸和对羟基苯甲酸浓度也恢复正常，提示通过精准饮食营养、运动、睡眠等方面进行健康干预可有效地维持肠道菌群微环境稳态改善肠道菌群健康度，进而改善机体状态和缓解疲劳度[13]。另外，研究结果显示不同亚组人群（男和女）呈现着不同的有机酸代谢谱，提示在落实精准健康管理中需分亚组人群对待。

细胞内相关活动大多发生在代谢层面，因此代谢物的动态变化更直接地反映了当前细胞所处的环境，如营养状态和环境影响等。代谢组学作为一门后基因组学时代兴起的跨领域学科，经过10余年的迅猛发展，已经在疾病诊断和预后、评估膳食效应、发现生物标志物和探究代谢调控通路等方面发挥了巨大作用[14]。与其他组学相比，代谢组学测量的是信号通路的终端产物，因此其与表型更为接近，也更适于疾病分型和标志物发现的研究[5]。本研究侧重于探究慢性疲劳综合征患者的有机酸代谢特征，并以此作为精准生活方式干预的重要抓手，进行针对性健康管理。研究结果显示目标人群经过精准生活方式管理干预后，躯体疲劳度和脑力疲劳度都明显改善，提示反向纠因式健康干预更易在短期内纠正代谢异常和改善肠道菌群结构，进而改善细胞内外生存环境以助力损伤细胞修复。但部分研究对象（如编号11-13见图2）经过干预后疲劳度有明显缓解但依然存在多种有机酸代谢异常，回顾该类研究对象在此次干预管理过程中虽然饮食营养方面维持着较好的个人配比，但干预时段内存在过度劳累、睡眠不充分、运动不足量等不健康的生活模式，不能完全依从预先设定的健康管理模式开展健康生活。有研究发现充足的睡眠可有效修复神经活动损伤的DNA并防止有毒物质在大脑中富集[15]，而运动带来的机械刺激不仅可促进普通淋巴祖细胞的发育并提高血液中免疫细胞数量，同时也会加速体内毒素排出[16]。本研究3个失败案例的出现，也提示精准膳食营养供给同时必须保持适当运动和充足睡眠，以便更好地实现机体细胞微环境和宏观生理感受的同步改善，而不仅仅只是临时改善身体机能。未来若能利用基因组、转录组、蛋白组和代谢组多种组学技术进行联合分析，可更深入全面地认识疾病的发生发展机制，并为纠因式健康管理模式的实施提供指导[17]。本研究仅在小样本人群中探究了有机酸的代谢特征且未设置空白对照，在未来研究中需进一步增大样本量且设置空白对照，以便更好地评估干预措施对人体代谢物的影响。