侵袭性化脓性链球菌感染危重症患儿的治疗决策——从1例病例引出的思考

汪洪姣 华春珍 谢永平 唐兰芳 张晨美 周明明

(浙江大学医学院附属儿童医院，杭州 310003)

化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes) 是临床最常见的A群β溶血性链球菌(group AStreptococcus，GAS)，是儿童化脓性咽扁桃体炎、皮肤软组织感染的常见病原[1]，也可侵入血流引起侵袭性感染[1-2]。儿童侵袭性化脓性链球菌感染(invasiveStreptococcus pyogenesinfection，ISPI)虽然少见，但多数病例症状严重[2-4]，并可发展成链球菌毒素休克综合征(streptococcal toxin shock syndrome，STSS)，死亡率高[5]。由于ISPI往往呈危重症感染表现[2]，而对于危重症感染，临床医师最常选择的抗感染策略，便是联合使用广谱抗菌药物，以碳青霉烯类抗生素联合万古霉素或利奈唑胺最为常见[2]。由于不同抗菌药物的杀菌或抑菌机制不同，细菌对不同抗菌药物的敏感性也存在差异，因此选择不同种类的抗菌药物可直接影响危重症感染的救治效果。本文通过对一例危重症ISPI儿童的诊治过程进行回顾分析，探讨儿童ISPI的诊治策略，为广大儿科医师提供参考。

1 病例概况

患儿，女，7y8m，因“发热、咳嗽伴胸痛3 d，皮疹2 d”于2019年1月8日入院。患儿体温最高40℃，无寒战惊厥，伴咽痛，有少许咳嗽，偶诉右前胸部疼痛，咳嗽时明显，无气促紫绀。入院前2 d前全身出现粟粒样皮疹，伴瘙痒，当地医院考虑“肺炎”予拉氧头孢联合阿奇霉素静滴2d及地塞米松肌注1次，患儿体温退而复升，咳嗽胸痛无好转。患儿既往健康。入院查体：T 40.4℃，P 160次/min，R 36次/min，BP 114/43 mmHg。体重28 kg，神志清，精神尚可，咽红，两侧扁桃体I°肿大，未见脓点，双侧颈部可及多枚肿大淋巴结，较大一枚约2.0 cm×1.0 cm，质中，活动度可，无压痛。呼吸平稳，两肺呼吸音粗，右侧呼吸音偏低，未及干湿性啰音，心脏无殊，腹软，肝脾肋下未及肿大，全身可见粟粒状皮疹，高出皮肤，压之褪色，疹间皮肤潮红，无脱屑，神经系统检查阴性，毛细血管充盈时间1 s。辅助检查：2019年1月6日当地血常规WBC 18.33×109/L，N 91.7%，CRP 44 mg/L，2019年1月8日我院血常规WBC 32.38×109/L，N 96.8%，CRP 112 mg/L；胸片示右侧肺炎，伴右侧胸腔积液。入院诊断为“急性重症肺炎(链球菌感染？)；“右侧胸腔积液”。

2 主要治疗过程

患儿肺炎诊断明确，病原考虑链球菌感染，入院后予头孢曲松(罗氏公司生产，80 mg/kg/d，1次/d给药)联合阿奇霉素(辉瑞公司生产，10 mg/kg/d，1次/天给药)静滴抗感染，入院后5 h患儿病情逐渐加重，经皮测氧饱和度下降予鼻导管吸氧，入院后19h患儿出现休克即转重症监护室，立即予抗休克、气管插管呼吸机辅助通气、血液净化等治疗，先后以头孢曲松联合阿奇霉素、头孢曲松联合万古霉素(礼来公司，15 mg/kg/次，q8h给药)、利奈唑胺(辉瑞公司，10 mg/kg/次，q8h给药)联合美罗培南(瀚晖制药有限公司生产，20 mg/kg/次，q8h给药)、万古霉素联合头孢曲松、利奈唑胺联合头孢曲松等抗感染，患儿病情逐渐好转，发热持续23d逐渐降至正常，住院36 d好转出院。患儿入院后诊疗经过见图1。患儿2月13日出院后利奈唑胺片口服2周。出院诊断为链球菌毒素休克综合征、急性重症肺炎、I型呼吸衰竭、胸腔积液、感染中毒性肝炎、低钠血症。

图1 患儿入院后的主要临床表现进展及诊治情况Fig.1 Progress of main clinical manifestations,diagnosis and treatment process after admission for the patient

3 分析与讨论

3.1 儿童ISIP感染特点

侵袭性GAS感染是指从无菌来源的标本或从坏死性筋膜炎、STSS患者的感染灶分离到GAS的感染性疾病[6]，以化脓性链球菌引起的ISPI最为常见。Hua等[2]曾对我国2010—2017年，9家儿童医院(三甲医院)的侵袭性GAS感染进行回顾性研究，发现经细菌培养确诊的ISPI 共66例，年龄范围2h～15y，75%为8岁以下儿童，侵入血流的细菌绝大多数来自皮肤软组织感染灶，其次来自受感染的呼吸道。化脓性链球菌在人体鼻咽部少量存在构成正常菌群的一部分，但优势生长侵入周围组织可引起感染，是儿童化脓性咽扁桃体炎的最常见病原[7]，蔓延至下呼吸道则引起肺炎。细菌性肺炎有侵袭性感染和非侵袭性感染两种途径，侵袭性感染相对少见，往往是细菌先侵入血流，后继发菌血症性肺炎，此种感染途径呼吸道症状往往较轻，出现症状也晚，甚至可无呼吸道症状。本例ISPI患儿为学龄儿童，皮肤软组织并无感染灶，但有明显咽痛症状，推测ISPI由咽、扁桃体感染发展而来。患儿病初就有咳嗽、胸痛症状，细菌感染的途径自咽喉部下行至肺部的可能性较大。患儿为年长儿，血脑屏障功能较为完善，未发展成颅内感染。

3.2 化脓性链球菌体外耐药模式和该菌感染的治疗

化脓性链球菌对青霉素、万古霉素和利奈唑胺均敏感[2,8]，至今尚无相应耐药株发现。对青霉素敏感的化脓性链球菌对绝大多数β-内酰胺类抗菌药物也敏感。β-内酰胺类抗菌药物通过与细菌细胞壁上青霉素结合蛋白结合使之失去酶的活性而迅速阻断细菌细胞壁肽聚糖的合成，从而快速杀灭处于分裂增殖中的细菌，其抗菌作用起效快于万古霉素，是救治化脓性链球菌危重症感染的首选用药[2]，但因本病病情危重者多见，国内病例治疗过程中抗菌药物的选择和联合应用较为复杂[2,5]。化脓性链球菌对红霉素等大环内酯类抗生素耐药率高，我国菌株耐药率超过90%[2,8]。王传清等[9]在多中心研究中分析2100株化脓性链球菌儿童株的体外耐药模式，发现该菌对红霉素的耐药率高达95.6%。本例患儿药敏结果对青霉素敏感，对大环内酯类耐药，标本采集前曾应用拉氧头孢联合阿奇霉素静滴2 d，胸水培养依旧培养到化脓性链球菌，提示该用药模式对肺内化脓性链球菌抗菌活性不够理想或疗程太短有关。青霉素G对化脓性链球菌有很好的杀菌活性，但因半衰期短，需1次/6h给药。头孢曲松有同等杀菌效果，半衰期长，可1日1次使用，在静脉通路的使用上可为危重症患儿的抢救腾出更多空间。本例患儿入院时即考虑链球菌感染可能，选择头孢曲松治疗用药合理。因病情迅速加重并需呼吸机辅助通气，为预防可能继发的革兰阴性菌感染，以美罗培南替代头孢曲松，并联合利奈唑胺加强针对阳性球菌的抗感染治疗。患儿病程中发热时间较长，与炎症指标稳步下降不相一致，可能与胸腔积液、毒素和坏死物质吸收有关。本例治疗过程中曾以万古霉素替代利奈唑胺，这一抗生素更改缺乏理论依据和现实必要性。

3.3 儿童ISPI的严重并发症

伴发STSS是ISPI少见而严重的感染状态，是细菌产生毒素超抗原激发机体释放一系列炎症介质导致的全身严重炎症反应，病情进展迅速，短时间内可发展成休克和多脏器功能衰竭，病死率高达36%～63%[5-6,10]，医疗纠纷的发生率较高[2]。早期识别和抗毒素休克治疗是救治本病的关键。免疫球蛋白能够中和毒素、抑制超抗原反应，大剂量(2 g/kg)静脉应用对改善病情有帮助[11-12]。本例休克早期即得到及时识别和有效扩容、抗休克治疗，并予血液净化清除血液中的毒素，虽未用到丙种球蛋白，也成功救治了患儿，提示在早期抗休克基础上，通过血液净化及时清除毒素也不失为改善儿童STSS预后的有效途径。

4 小结

儿童ISPI临床少见，不及时诊治病情进展迅速，可合并重症肺炎，甚至发展成STSS。本病由于症状危重，广谱抗生素联合使用比较常见，又可因病情恢复缓慢，导致临床抗生素更换频繁。应予强调，治疗ISPI，青霉素或头孢曲松等β-内酰胺类抗生素是首选用药，而STSS的救治，早期识别、积极抗休克治疗、中和或移除毒素是成功救治的关键。