中药治疗慢性肾衰竭的研究进展

宋沛颖，鹿扩建，李慧勇，笔雪艳(通信作者)

1.黑龙江省中医药科学院(哈尔滨 150036)；2.黑龙江中医药大学(哈尔滨 150040)；3.黑龙江省药品检验研究院(哈尔滨 150088)；4.国家药品监督管理局中药质量研究与评价重点实验室(哈尔滨 150088)；5.黑龙江省中药质量研究与评价重点实验室(哈尔滨 150088)

近年来，全球慢性肾衰竭(Chronicrenalfailure，CRF)患者人数持续增加，严重威胁着人们的身体健康。CRF是各种慢性肾脏疾病长期发展的后果，主要表现有肾功能下降、水钠潴留、机体内部环境不平衡等，最终发展为终末期肾脏疾病。在中医学中，慢性肾衰竭属于“肾劳”“水肿”“关格”“肾风”“癃闭”等范畴，其主要的发病机制是脾脏和肾脏两虚，并伴有浊毒和血瘀，主要的中医药疗法有健脾补肾、化湿降浊、活血化瘀。当前，延缓或治疗CRF的方法大多是采用西药及透析替代治疗和肾移植，但还会面临有严重的不良反应、肾源供给不足等问题，高昂的费用更是让大多数患者及家庭望而却步。中医药是中华民族的瑰宝，在国家大力支持下，中医药事业快速发展，CRF的中医药疗法也快速发展，中药注射液治疗CRF的应用也逐渐受到众人的关注，并且取得了良好的临床效果。在中医临床上，诊治CRF应根据标本虚实进行辨证论治，首先依据脾肾两脏腑的疾病状态，以脾肾虚损为本，湿热、水湿、瘀血、浊毒为标，治疗宜扶正侧重培补脾肾，而驱邪则以通腑泄浊、活血化瘀、利湿清热等法论治[1]。故临床上多以补肾健脾、通腑浊泻、活血化瘀、扶正祛邪的方药以及联合西药来治疗CRF，达到了攻补兼施、标本共治的疗效。中药治疗慢性肾衰竭的作用机制亦逐渐丰富与完善，主要有减轻肾小球硬化和抗肾间质纤维化[2]。笔者主要从单味中药及其有效成分、中成药、经方、自拟方和中药外治法方面综述了中药治疗CRF的研究进展，为CRF中医药治疗的进一步发展提供参考和依据。

1 单味中药及其有效成分

治疗CRF的单味中药研究相对较多的有大黄、黄芪、三七、丹参、川芎、冬虫夏草、当归、肉苁蓉、茯苓皮、雷公藤。

1.1 大黄

大黄味苦、性寒，具有泻下攻积，清热泻火，凉血解毒，逐瘀通经，利湿退黄功效，主治大便秘结，胃肠积滞，血热妄行之衄血、吐血，火邪上炎所致的目赤、咽肿，热毒疮疡，黄疸，淋证等。研究报道，大黄能够加快机体排泄尿素氮(BUN)，保护残存肾单位功能，延缓肾间质纤维化进程[3-4]。经药理学研究证实，大黄改善肾功能作用的化学成分有大黄素、大黄酸等。大黄素能使肾脏内白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子(TNF-α)水平降低，防止肾小球上皮细胞增殖，使Toll样受体4的表达降低，减轻肾脏的炎症水平[5]，还可阻断NRK-49F细胞激活p38/ERK1/2信号通路，抑制形成细胞外基质[6]，抑制EZH2改善阻塞性肾脏的肾小管间质纤维化[7]，从而延缓肾脏纤维化。黄淼[8]发现早期大黄酸治疗可减少db/db小鼠氧化损伤标志物表达，以延缓肾脏纤维化。何爱萍等[9]发现大黄饮片可使CRF患者血肌酐(Scr)、BUN等肾功能指标优化，且治疗组效果均好于对照组。总之，大黄是通过多成分、多靶点、多通路治疗CRF。临床常用中成药肾康注射液、尿毒清、金水宝等的主要成分均是大黄。

1.2 丹参

丹参味苦、性微寒，具有活血祛瘀、凉血消痈功效，主治血瘀胸痹心痛，热痹疼痛等。现代药理研究表明丹参酮ⅡA磺酸钠可改善微循环和血液流变性，可防止炎症细胞增殖降低炎症水平；抑制肾间质纤维化来源的成纤维细胞体外增殖，延缓肾衰竭进展。有研究[10]表明丹参的生物活性成分(包括丹参酮和丹酚酸)可调节CRF大鼠的肠道细菌，推测丹参可能通过调节肠道细菌延缓CRF进展。Cai等[11]发现丹参对腺嘌呤诱发的慢性肾衰竭的保护作用是通过调节代谢过程和调节NADPH氧化酶/ROS/ERK及TGF-β/Smad信号通路来实现的。刘久波等[12]发现丹参可以改善甘油所致急性肾功能衰竭(ARF)家兔的血液流变性和肾组织缺血性损伤。

1.3 川芎

川芎味辛、性温，具有活血行气、祛风止痛功效，用于治疗血瘀气滞引起的各种疼痛，风湿痹痛，头痛。川芎主要化学成分有川芎嗪、阿魏酸。川芎嗪能够防止血小板聚集，使微血管扩张，从而提高肾小球滤过率(GFR)和肾血流量[13]。张洪斌等[14]研究后证实，注射用阿魏酸钠对CRF的治疗具有积极的作用，治疗后患者BUN、Scr、24h尿蛋白定量(24hUTP)均较治疗前显著降低，下降幅度明显大于对照组，且临床疗效总有效率优于对照组。

1.4 黄芪

黄芪味甘、性微温，具有利水消肿、补气升阳、行滞通痹功效，用于治疗水肿尿少、中气下陷，麻木痹痛等。黄芪可通过提高肾小球滤过率，改善水钠潴留达到利尿功效，还具有清除自由基、降低尿蛋白及抗纤维化等作用。有研究显示黄芪对慢性肾衰竭抗纤维化作用及抗炎作用机制与抑制转化生长因子β1(TGF-β1)的激活有关[15]。林基伟等[16]运用黄芪-丹参(2∶1)水煎液观察CRF大鼠心血管钙化的影响，二药联合应用可使患病大鼠血清中的成纤维细胞生长因子23(FGF-23)和Scr显著降低，从而减轻肾衰大鼠心血管钙化。

1.5 三七

三七味甘、微苦，性温，具有散瘀止血功效，临床上可用于治疗各种出血证、跌打损伤及疮痈肿痛。三七总皂苷对高血压、高血糖、高血脂引起的大鼠肾损害有显著的预防治疗作用，可以抑制肾间质纤维化，具有抗炎、抗氧自由基等作用。周静鑫等[17]通过实验得出三七总皂苷可能是通过调节nephrin、α3integrin和β1integrin而改善小鼠的各个生化指标，改善糖尿，从而对肾脏起到保护作用。陈立等[18]采用三七超微饮片观察CRF患者，发现三七超微饮片在治疗慢性肾衰竭方面有一定的临床疗效，推测三七可能是通过改善CRF患者微炎症状态从而发挥其对肾脏的保护作用。

1.6 冬虫夏草

冬虫夏草味甘，性平，具有补肾益肺、止血化痰功效，主治肾虚精亏，阳痿遗精，腰膝酸痛等。研究表明，冬虫夏草能使损伤的肾功能得到恢复，具有抗肾间质纤维化的作用，对于加快修复肾小管上皮细胞、预防肾小管萎缩有良好的作用。虫草素通过抑制c-FLIPL表达激活MKK7-JNK信号通路，从而促进肾癌细胞凋亡，降低炎症反应[19]。郭山脉等[20]将大鼠肾脏切除5/6，使大鼠患慢性肾脏疾病，应用冬虫夏草治疗，发现冬虫夏草制剂可拮抗患病大鼠肾脏纤维化，减少细胞外基质，减小对线粒体的损伤。

1.7 肉苁蓉

肉苁蓉味甘、咸，性温，具有补肾阳、益精血功效，主治腰膝酸软，阳痿不孕等。肉苁蓉对肾脏有很好的保护作用，其药理作用包括降低BUN水平，促进代谢等，促进恢复肾功能。何琴等[21]发现中、高剂量松果菊苷可通过抑制转化生长因子β(TGF-β)和血管细胞黏附分子1(VCAM-1)蛋白表达，抑制肾间质纤维化和肾组织细胞凋亡，改善糖尿病肾病大鼠的肾功能。

1.8 茯苓及茯苓皮

茯苓及茯苓皮味甘、淡，性平，具有利水消肿功效，适用于水肿，小便不利。茯苓及茯苓皮具有利尿、肾脏保护、抗炎及抗氧化等药理作用。茯苓皮中主要化学成分为三萜类。茯苓三萜酸可改善肾小管扩张及肾间质增宽，抑制炎细胞浸润及胶原沉积，发挥抗肾脏纤维化作用[22]。Zan等[23]发现茯苓醇提物能降低肾病综合征大鼠体内白细胞介素-4(IL-4)、总胆固醇、血清总蛋白、球蛋白，使患病大鼠的蛋白尿和腹水状态得到有效改善。

1.9 当归

当归味甘、辛，性温，具有补血活血，调经止痛功效。当归亦具有强肾作用，可有效治疗肾性贫血，改善肾小管间质病变。当归改善肾性贫血作用机制可能与调节Hepcidin/OPG-RANKL轴有关[24]。黄岩杰等[25]应用当归治疗单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠，发现当归可减轻大鼠肾小管间质病变，减慢肾纤维化的速度。

1.10 雷公藤

雷公藤味苦、大毒，具有活血化瘀、清热解毒等功效，广泛地用于肾小球肾炎、糖尿病肾病等疾病。雷公藤中雷公藤甲素可上调足细胞nephrin和podocin的表达，改善足细胞融合，抑制肾小球硬化[26]。胡菊兰等[27]应用雷公藤多苷治疗慢性肾脏病患者，发现其在减少尿蛋白、改善机体相关肾功能指标方面疗效显著，可提高临床有效率。雷公藤治疗肾脏疾病具有良好的效果，但有较强的毒性，包括肾毒性、心脏毒性、肝毒性、生殖系统毒性和其他不良反应，并且无法准确判断中毒与治疗用药的剂量，治疗效果与用药剂量息息相关[28]，故在临床用药中可通过配伍减毒增效，谨慎合理使用此药。

2 中成药

2.1 常规剂型

中成药用于治疗CRF的常规剂型有颗粒剂、片剂、胶囊剂、合剂等，详述如下。

2.1.1 尿毒清颗粒 可以治疗脾虚血瘀和脾虚湿浊，患者处于尿毒症早期或者处于慢性肾衰竭氮质血症期可服用尿毒清颗粒。将尿毒清颗粒和西药联合应用，CRF患者血清尿素、C反应蛋白(CRP)、IL-6、Scr水平变化幅度明显，优于西药干预组，说明此药对于改善肾功能临床疗效良好[29]。

2.1.2 肾炎康复片 具有利水消肿、益气养阴、补肾、清热解毒等功效，可促进损伤的肾小球足细胞恢复，降低尿蛋白、提高机体免疫力，改善肾功能。Chen等[30]经实验发现肾炎康复片可降低db/db小鼠的刺激性血糖，减少对肾小管和肾小球的损伤，减轻肾脏炎症状态；还可有效降低拟杆菌的相对丰度以调节肠道菌群，说明肾炎康复片减轻糖尿病肾病的作用是通过降低炎症反应和调节肠道菌群实现的。

2.1.3 金水宝胶囊 可改善CRF患者精气不足、神疲乏力、腰膝酸软的症状。陈远珍[31]发现金水宝胶囊辅助治疗CRF可降低超敏C反应蛋白(hs-CRP)、IL-6、TNF-α、Scr、BUN水平，升高肌酐清除率(Ccr)，可有效抑制炎性因子水平，改善肾功能。

2.1.4 肾衰宁胶囊 是治疗CRF的最常用的中成药，可加速肾脏血液循环，加快排出毒素，减少血清中同型半胱氨酸和hs-CRP，减轻微炎症状态和氧化应激反应，保护肾脏。王婷等[32]发现肾衰宁胶囊联合包醛氧淀粉可抑制纤维细胞生成，减少ECM合成，有效抑制肾脏纤维化。

2.1.5 百令胶囊 可抑制肾小球硬化，改善肾小球基底膜通透性，提高肾小球滤过功能，促进Scr和BUN的排泄，改善肾功能。朱华生等[33]发现百令胶囊可降低CRF腹膜透析患者CRP、IL-6及TNF-α，升高血清白蛋白(ALB)、转铁蛋白(TRF)及血红蛋白(Hb)水平，提示百令胶囊可改善CRF腹膜透析患者的营养状态，降低炎性因子水平，缓解微炎症反应。

2.1.6 升清降浊胶囊 具有健脾补肾、升清降浊之功，临床疗效佳。杨芸等[34]发现升清降浊胶囊通过干预TGF-β1/Smads/BMP-7信号通路达到抑制肾间质纤维化作用，对CRF大鼠有良好的保护作用。

2.1.7 归芪合剂 具有扩张血管、降低血糖血脂、改善肾脏微循环和血流量的作用。Zhang等[35]发现归芪合剂可降低糖尿病肾病大鼠BUN、Scr、血糖、甘油三酯(TG)、TC，提示归芪合剂可通过调节脂质代谢紊乱保护肾脏。

2.2 中药注射液

中药注射液是我国独创的一种新型剂型，既有传统中药疗效佳的优点，在此基础上又可通过改变给药方式，可以更快发挥药效，提高生物利用度。近十年中药注射液治疗慢性肾衰竭的疗效逐渐被世人关注，此类中药注射液大多具有活血化瘀、健脾补肾、通腑浊泻的功效，可有效延缓慢性肾衰竭进程，改善肾功能。

2.2.1 活血化瘀类 丹参注射液可有效改善CRF患者疾病状态，调节Vmin、Vmax、RI和PI等肾血流动力学指标[36]。红花注射液明显降低Scr、24hUTP，对CRF患者治疗效果显著[37]。田青等[38]发现丹红注射液可调理CRF血液透析患者脂代谢异常，恢复凝血功能，有效抑制肾纤维化，减速病情恶化。丹参多酚酸盐具有抗血小板聚集、抗血栓形成等药理作用，可改善微循环、清除氧自由基、改善慢性肾衰。胡溪等[39]发现三七注射液可延缓肾间质纤维化的进展，治疗后三七注射液组大鼠的血常规显著升高，肾功能、血脂、24hUTP明显下降，减慢了肾小球硬化速度及加快了恢复受损的肾小管，说明三七注射液可减轻肾小球和肾小管的损伤，降低蛋白尿，调节脂代谢紊乱，提高蛋白水平。尹智功等[40]运用灯盏细辛注射液治疗CRF患者，结果显示治疗组在降低Scr、提高有效血浆流量(ERPF)方面均优于对照组，说明灯盏细辛注射液可以升高肾脏ERPF、改善血液微循环，保护肾脏。黄威等[41]采用疏血通注射液联合前列地尔治疗CRF，治疗组各项指标Hb、Scr、BUN、TG、尿酸(UA)、纤维蛋白原(FIB)、24hUTP较对照组变化更显著，表明二药联合应用治疗CRF疗效更好。三七总皂苷是血塞通注射液的主要有效活性成分，在治疗慢性肾衰方面，血塞通可降低Scr、BUN，提高Ccr，可抑制肾小球硬化和改善肾血流动力学从而对疾病起到积极的治疗作用。解吉庆[42]发现舒血宁注射液对轻、中度慢性肾衰竭氮质血症期患者有较好的治疗作用，能降低蛋白尿，以缓解糖尿病肾病和慢性马兜铃酸肾病，起到保护肾功能的作用。

2.2.2 健脾补肾类 杨荣波[43]发现大剂量黄芪注射液可使CRF患者BUN、Scr降低，Hb增加，延缓肾脏的病变和恶化。何莉[44]观察参附注射液对慢性肾衰竭脾肾阳虚证疗效，患者肾功能、血常规、血管紧张素Ⅱ(Ang-Ⅱ)水平及血气分析指标均明显改善。柳淑惠等[45]观察到参麦注射液可改善维持性血液透析慢性肾衰竭患者的肾脏功能，使其凝血功能恢复正常，提高CRF患者治疗率。

2.2.3 通腑浊泻类 肾康注射液用于CRF，具有保肾、排浊，降低Scr，改善肾血流的作用。目前肾康注射液应用于慢性肾炎、肾病综合征的治疗，可明显改善蛋白尿。邱明生[46]观察肾康注射液可明显改善CRF患者的临床症状，并且临床指标Scr、BUN下降，Hb、血清钙(Ca)显著上升。

2.2.4 中药注射液联合其他药物或疗法 在治疗CRF的临床应用中，常将中药注射液与其他药物或疗法联合应用，发挥药物的协同作用，增强治疗效果，见表1。

表1 中药注射液联合其他药物或疗法治疗慢性肾衰竭实例分析

续表1

3 经方

李少锋[59]观察到大黄附子汤可明显降低CRF患者BUN和Scr水平，显著提高Ccr水平，降低中医症状积分，改善肾功能。徐三丰[60]研究黄芪六味地黄汤合四君子汤对脾肾气虚型慢性肾衰的影响，结果表明两方联用可显著改善脾肾气虚型慢性肾衰竭患者的肾功能及中医症状，延缓疾病进展。Ke等[61]观察到当归补血汤可以明显治疗糖尿病肾病，能降低纤维蛋白、层粘蛋白、胶原Ⅳ，抑制肾小球系膜细胞增殖。柴苓汤能够有效改善ED1+细胞在肾小球、肾间质和肾小管中的浸润程度，并且CRF小鼠的Scr、BUN显著降低[62]。

4 自拟方

温旭等[63]采用肾衰方治疗CRF患者，其微炎症状态CRP、IL-6、TNF-α降低，肾功能保护指标Ccr升高，BUN、Scr、β2-MG降低，免疫功能指标CD4+、CD8+、CD4+/CD8+升高，说明该方能够抑制微炎症状态、保护肾功能，提高免疫功能。有研究显示肾衰Ⅱ号方可通过上调肠组织紧密连接蛋白、Occludin蛋白表达，减轻对肠道上皮细胞的破坏，从而抑制肠源内毒素进入血液，恢复肠道屏障功能，降低微炎症水平，达到保护肾脏的作用[64]。Xi等[65]研究芪桂益肾汤在治疗慢性肾脏病的临床试验中，发现其可有效治疗糖尿病肾病。Dong等[66]运用固本祛毒益肾汤治疗肾功能代偿期的CKD2期患者，治疗组Cys-C、Scr、BUN明显下降，均优于对照组，说明固本祛毒益肾汤可抑制早期CRF患者肾小球滤过功能，改善肾衰竭。

5 中药外治法

CRF中医药诊疗除了中药内服及注射治疗外，还包括外治法，如中药灌肠、药浴熏蒸、穴位贴敷和针灸等治疗方法，治法多样，可多途给药。毛素梅[67]运用丹参、大黄灌肠治疗早期CRF患者32例，治疗后患者肾功能指标BUN、Ccr、Hb、二氧化碳结合力(CO2-CP)均有所改善，临床症状恶心、呕吐、浮肿明显缓解，提示大黄、丹参灌肠治疗对早期肾功能衰竭有一定的疗效。廖国华等[68]通过对90例慢性肾脏病患者分组观察，结论显示，治疗组(中药熏蒸疗法联合海昆肾喜胶囊)总有效率显著高于对照组(西医常规治疗)，且治疗组能有效降低患者的BUN、Scr、24hUTP，临床疗效显著。尹波[69]观察穴位贴敷治疗CRF氮质血症期阳虚质的临床研究中发现，患者的阳虚程度和中医临床症候都明显好转，穴位贴敷能有效降低Scr水平，增加Ccr水平,可有效延缓肾功能恶化，保护肾脏。赵景[70]将温针灸加固肾泄浊和络方联合应用于CRF脾肾气虚证患者研究中发现，其可有效改善患者临床症状积分、肾功能指标及炎性因子水平。

6 讨论

中药治疗CRF疗效可靠，改善患者临床症状，延缓肾脏衰竭进展，其作用机制主要有改变肾小球血流动力、减少肾小球硬化，调节脂质和钙/磷代谢、改善微炎症状态和改善肾间质纤维化等。中药注射剂是在传统中药剂型上的一种创新剂型，相比于传统剂型，中药注射剂提高了生物利用度，加快了用药效果的发挥，对于急性和严重疾病的治疗有较好的作用。笔者综述了中药治疗CRF的研究进展并且着重介绍了中药注射液对CRF的临床治疗效果以及中药注射液联合其他药物或疗法治疗CRF实例分析，表明中药注射液在改善CRF方面具有较好的研究前景。但由于中药成分复杂，其作用机制还有待进一步深入研究，为临床CRF患者的治疗提供更多选择。

综上所述，无论是单味中药还是复方制剂均在CRF治疗上发挥了显著的疗效，并且毒副作用小，在一定程度上可有效改善CRF患者临床症状、延缓肾衰竭进展，对肾脏起到保护作用。