甲状腺内胸腺癌病理组织学特征及其鉴别诊断

屈传贵 ，董晨羽

（1郓城县人民医院，山东 郓城 274700；2中山大学附属第三医院，广东 广州 510630）

甲状腺内胸腺癌（Intrathyroid thymic carcinoma，ITTC）是位于甲状腺或邻近组织内，具有胸腺上皮分化的恶性肿瘤，占甲状腺肿瘤的0.5%以下，容易误诊为未分化癌[1-2]。本研究对3例ITTC进行了回顾性临床病理学分析，重点观察其组织病理学表现和组织学构型特征，为ITTC诊断和鉴别提供了形态学依据。

例1患者，男性，50岁。因体检偶然颈部肿块半年，于2021年1月15日收住本院。例2患者，女性，62岁。因颈部肿块1年伴声音嘶哑，于2015年9月2日收住本院。例3患者，男性，66岁。因颈部肿块1年半，于2017年2月9日收住外院。专科检查：3例均触及颈部较大肿块并随吞咽上下移动。血清学甲状腺功能检查TSH、T3、T4等均在正常范围内。B超均显示右侧甲状腺下极低回声单发实性结节，长径3 cm ～ 5 cm。CT检查为低密度病灶，增强扫描病变稍显强化。3例均显示与颈动静脉关系密切，气管受压左移。例2、例3显示肿瘤侵犯颈前肌群和胸锁乳突肌。均行手术切除，术中发现肿瘤无包膜，与周围组织粘连。术中快速病理检查，例1误诊为低分化癌，其余2例均考虑未分化癌。遂均行全甲状腺叶切除，例1并行淋巴结清扫术。

检查方法及结果：常规标本均经10%中性甲醛充分固定，常规石蜡切片，HE染色。免疫组化采用EnVision两步法，一抗购自迈新公司，按说明书操作。（1）巨检 ：3例快速标本体积分别为6 cm×4 cm×2 cm、8 cm×5 cm×3 cm、6 cm×4 cm×3 cm，肿瘤最大直径3.5 cm～6 cm，灰白色，分叶，实性，质地坚实。例1右侧腺叶内见0.2 cm灰黄色结节，粗糙质硬，并于清扫组织中检出淋巴结10枚。例2常规送检甲状腺叶灰白质地较实（2）镜检： 肿瘤无包膜，呈膨胀性浸润生长，侵犯周围脂肪（图1）和邻近甲状腺组织（图2）。宽阔的纤维组织分隔肿瘤实质，呈多边形的巢状或梁索状分布，巢和梁索或再由细的纤维所分隔为更小的巢梁，构成特征性拼图和牵手样组织学构型（图1-4）。纤维间质中伴或不伴密集成熟淋巴细胞（图3、4）。肿瘤细胞多边形或近圆形、胖梭形，胞核圆形，染色质细，胞质空淡或嗜酸厚实，核仁明显，分裂相可见，呈淋巴上皮癌或鳞状细胞癌样形态。例1合并对侧隐匿型微小乳头状癌，清扫淋巴结1枚乳头状癌转移。例2伴桥本氏甲状腺炎。（3）免疫组化：3例肿瘤细胞均弥漫强阳性表达CD5、CD117、P63、bcl-2、cyclin-D1。 1例灶状表达Calretinin。均不表达TTF-1、Pax-8和Calcitonin。弥漫强阳性勾勒出的特征性拼图和牵手样组织学构型尤为显著（图5-8）。（4）病理诊断：甲状腺内胸腺癌。例1合并对侧腺叶同时性微小乳头状癌并淋巴结乳头状癌转移(1/10）。例2伴桥本氏甲状腺炎。

图1 -4 拼图样组织学构型和瘤组织牵手。分隔叶状不规则瘤巢或梁索呈膨胀性浸润生长，肿瘤侵犯周围脂肪（图1低倍放大）和邻近甲状腺组织（图2，低倍放大），肿瘤间质为密集淋巴细胞（图3，中倍放大）或为增生的纤维组织（图4，中倍放大）（HE染色）

图5 -8 弥漫强阳性表达CD5（图5） 、CD117（图6）、 P63（图7）、 bcl-2（图8）及勾勒出的拼图和牵手样组织学构型（免疫组化EnVision两步法，低倍放大）

随访：例1、例2获得随访，时间分别为半年、7年，健康状况良好。例3失访。

讨论

组织起源和临床表现：2022年第5版WHO甲状腺肿瘤分类，把甲状腺内胸腺肿瘤单独归为一大类，包括胸腺瘤、伴胸腺样成分的梭形细胞肿瘤（SETTLE）和ITTC。ITTC为统一的规范术语，而不再使用显示胸腺样分化的癌（CASTLE）。ITTC表达纵膈胸腺癌的标志物如CD5、CD117等，不表达甲状腺标志物TTF-1、Pax-8等，故被视为异位或异常胸腺分化来源，而非甲状腺起源[3]。ITTC临床表现为颈部肿块，位于甲状腺下极或甲状腺周围。肿瘤体积大，可累及甲状腺峡部及周围组织。累及喉返神经，出现声音嘶哑，压迫气管致呼吸不畅症状[4-5]。好发于中年人，年龄分布25～79岁，平均48.8岁，发病率女性略高于男性。B超和CT提示肿瘤常位于甲状腺下极，单发实性较大的低回声或低密度结节，增强扫描病变稍显强化。肿瘤体积大，显示侵犯周围组织的影像学征象。本组3例临床表现及影像学特征无特殊，1例女性，2例男性。病变均位于右叶腺体下极，与周围组织粘连。血清学甲状腺功能检查TSH、T3、T4等均在正常范围内。1例合并对侧腺叶内同时性微小乳头状癌并淋巴结乳头状癌转移，1例合并桥本甲状腺炎。

组织学特点和免疫表型：ITTC组织学表现大致同纵膈胸腺癌，大体灰白、分叶状、实性。镜下宽阔的纤维组织分隔肿瘤实质，呈分叶巢状或梁索状[6]，间质内混有密集或稀少的成熟淋巴细胞。研究观察发现这些肿瘤细胞构成的巢状梁索，不圆整，呈多边形，有棱角伸出或伴分支，细的纤维间质再分隔，且彼此可牵手相连，呈现显著的拼图和牵手样组织学构型为其特征。ITTC组织学类型分为鳞状细胞癌型、淋巴上皮癌型和神经内分泌癌型，其中淋巴上皮癌型最常见[7]。本组3例中2例表现为淋巴上皮癌型，1例形态学为鳞状细胞癌型。免疫组化显示胸腺癌表型，表达CD5、CD117、bcl-2、P63，不表达甲状腺标志物TTF-1、Pax-8。本组3例具有纵膈胸腺癌同样的免疫表型和组织学形态结构。完全支持甲状腺内胸腺癌的诊断，而不符合未分化癌、低分化癌、髓样癌等。

鉴别诊断：（1）SETTLE发生于青少年和年轻人，是梭形细胞混合腺样成分的双相分化肿瘤。易被误诊为滑膜肉瘤，而与ITTC不同。（2）未分化癌又称间变性癌，见于老年患者，表现为迅速生长的肿块，累及周围组织伴声嘶、吞咽呼吸困难，疾病进展迅速，预后很差，常在半年内死亡。大体检查见明显出血坏死，甚至液化囊变，组织形态表现为鳞状细胞癌或肉瘤样癌，瘤细胞分化差，异型性大，坏死边缘排列成栅栏状，可见大量中性白细胞，肿瘤细胞侵犯血管壁显著，缺少ITTC的拼图样构型，不表达胸腺癌免疫标记。（3）甲状腺低分化癌与长期甲状腺肿存在相关性。具有结节状生长方式，是具有浸润性、分化差的高级别滤泡源性肿瘤。呈巢状（岛状）、实性或梁状，为细的纤维间质所分隔。肿瘤细胞小而一致，胞核圆形、浓染、核扭曲呈葡萄干样，核仁不显著，可见肿瘤坏死，核分裂＞3个/10 HPF。可以见到滤泡形成的倾向，缺少乳头状癌核特征。该组织学表现与ITTC不同，且没有CD5、CD117等胸腺癌的免疫表型。（4）高级别分化型甲状腺癌 是具有浸润性、分化好的高级别滤泡细胞起源的肿瘤。具有乳头状、滤泡性或实性高分化甲状腺癌的特征性表现，且具有肿瘤坏死或/和核分裂≥5个/10 HPF。甲状腺滤泡细胞源性的免疫标记TTF-1、Pax-8阳性表达。（5）高级别甲状腺髓样癌占甲状腺髓样癌的1/4，源自甲状腺滤胞旁（C）细胞。组织学形态有多种表现，出现肿瘤坏死，核分裂≥5个/10 HPF，Ki67指数≥5%，肿瘤细胞具有神经内分泌“椒盐样”核染色质特点，免疫组化Calcitonin等阳性表达，不同于ITTC。（6）甲状旁腺癌多数伴有高钙低磷血清学异常，以及骨骼、肾脏受累的症状体征。肿瘤细胞质透明或嗜酸，近似正常旁腺的主细胞、嗜酸细胞，免疫组化表达甲状旁腺激素（PTH）、突触素（Syn）等。

治疗预后：ITTC缺少特异性临床症状和体征，影像学表现没有显著的特征性，最终确诊有赖于病理学检查，治疗原则首选完整手术切除。有时肿瘤体积大，与邻近大血管和周围组织关系密切等，手术难度加大。术后是否需要放、化疗存有争议。ITTC是一种相对惰性的肿瘤，5年生存率可达90%[7]。本组3例中，2例获得随访，随访时间半年、7年，均健在，无肿瘤复发或转移。