慢性气道疾病稳定期吸入药物能力与肺功能相关性

强音 蔡永桥 杭晶卿 金姝

干粉吸入剂(dry powder inhalation, DPI)作为慢性气道疾病稳定期的控制用药，一直处于治疗的核心地位。干粉剂疗效取决于多种因素协同作用的结果，如吸入装置、吸气流速、患者认知程度、吸入技巧掌握、医护指导等[1]。国内有研究者分析，慢性气道疾病患者中DPI的正确应用率仅54%[2]。慢性气道疾病全程管理中，指导吸入装置正确使用贯穿整个过程，有效的指导及宣教可以改善患者的认知、依从性及技巧的掌握，吸气流速是否达到最佳也与药物疗效密切相关。国外研究发现，使用吸入装置的患者中，约20%～52%的患者未达到最佳吸气流速60 L/min，影响疗效及预后[3-6]。使用吸入装置所需的最佳吸气流速是保障有效治疗的前提。目前国内测定吸气流速的装置尚不可及，故本研究希望通过测定吸气流速来评估患者的吸入药物能力，寻找吸气流速与肺功能指标之间的相关性，来指导患者选择有效的吸入装置。

资料与方法

一、研究对象

选取2020年6月—2021年7月同济大学附属普陀人民医院呼吸与危重症医学科收治的168例慢性气道疾病患者，男女不分，年龄大于18岁。纳入标准：1、慢性阻塞性肺病(chronic obstruction pulmonary disease, COPD)：符合2020年慢性阻塞性肺病全球倡议(GOLD)所定义的诊断标准[7]； 2、支气管哮喘(Asthma)：符合2020年全球哮喘创议组织(GINA)所定义的诊断标准[8]； 3、哮喘合并慢阻肺(Asthma-COPD overlap, ACO)：同时兼具哮喘及慢阻肺的诊断标准。排除标准：1、伴有间质性肺病、肺栓塞、支气管扩张、肺癌、肺结核等其他肺部疾病的患者；2、慢性气道疾病非稳定期的患者；3、存在严重心脏疾病的患者；4、存在认知功能障碍，无法配合完成吸气流速测定及问卷的患者；5、不愿参加本次研究的患者。本研究已获得我院伦理委员会批准(2021rmlcky08)。

二、研究方法

1 吸入技术检查：检查所有患者使用吸入装置的技术，确保吸入装置使用规范。

2 吸气峰值流速(peak inspiratory flow rate, PIF)测定：In-check Dial G16®(Clement Clarke International Ltd.)是专业测定吸气峰值流速的装置，按内在阻力共分为6级，本研究中所选择吸入装置为Diskus®，阻力级别为中低阻力。平静状态下呼气后用力吸气，连续测试3次，记录In-check Dial G16®所测得3次中最大数值[9]。

3 肺功能测定：先完成PIF测定，同一日完成肺功能检查，或记录半年内稳定期肺功能数值。使用德国Jaeger®肺功能检测仪测定，按《肺功能检查指南——肺容量检查》所要求的步骤完成[10]。

三、统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析。不服从正态分布的计量资料以中位数M(Q1，Q3)表示，两组间比较使用Mann-Whitney U test。非正态分布的计量资料及分类资料的相关性分析使用Spearman检验。服从正态分布的计量资料相关性分析使用Pearson检验、偏相关分析和线性回归模型。绘制深吸气量(inspiratory capacity, IC)判断未达最佳吸气峰值流速的受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC曲线)，并计算ROC曲线下面积(area under curve, AUC)、灵敏度、特异度及最佳界值。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

本次研究共纳入168名稳定期慢性气道疾病患者(表1)，男性119人(70.8%)，女性49人(29.2%)，其中慢性阻塞性肺病67人(39.9%)、支气管哮喘94人(56.0%)、慢阻肺合并哮喘7人(4.0%)。所有纳入患者平均年龄(66.48±10.77)岁，平均身体质量指数(body mass index, BMI) (23.56±3.75)kg/m2。所有入组患者的PIF均≥30 L/min。88.5%(147/168)的患者达到最佳PIF，仍有12.5%(21/168)的患者没有达到最佳PIF。

表1 患者的一般情况资料

一、组间差异比较

以PIF 60 L/min的最佳吸气流速为界分为两组，比较肺功能指标(表2)，显示肺功能指标(VT、IRV、IC、VCmax、FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF、MEF75、MEF50、MEF25、MEF75/25、DLCOSB、TLC)两组间比较，P<0.05，差异有统计学意义。肺功能指标(MV、ERV、RV、RV/TLC、FRC)两组间比较，P>0.05，差异无统计学意义。

表2 不同PIF组间肺功能比较[M(Q1，Q3)]

二、PIF的相关性分析及影响因素

年龄、BMI、性别、所有肺功能指标与PIF做相关性分析，可见PIF与BMI、性别相关系数分别为0.064、0.095，P值均>0.05,差异无统计学意义。PIF与年龄、肺功能指标(VT、MV、ERV、IRV、IC、VCmax、FVC、FEV1、PEF、MEF75、MEF50、MEF25、MMEF75/25、DLCOSB、VA、RV、FRC、TLC)的相关性分析结果，PIF与ERV、MEF75、MEF50、MEF25、MEF75/25、RV、FRC的相关系数分别为-0.018、0.140、0.135、0.110、0.119、0.106、0.067，P值均>0.05，差异无统计学意义；与年龄、VT、MV、FEV1、VA的相关系数分别为-0.194、0.193、0.155、0.186、0.157，P值均<0.05，差异有统计学意义；与IRV、IC、VCmax、FVC、PEF、DLCOSB、TLC的相关系数分别为0.226、0.326、0.228、0.215、0.233、0.303、0.244，P值均<0.01，差异有显著统计学意义。PIF仅分别与IC、DLCO的相关系数r>0.3，呈弱相关；IC的相关系数r=0.326，P<0.01，差异有显著统计学意义；DLCO的相关系数r=0.303，P<0.01，差异有显著统计学意义。年龄及其余各项肺功能指标的相关系数r均小于0.3，无明显相关。IC与DLCOSB相关系数r=0.677，P<0.01，差异有显著统计学意义，存在中度相关；进一步与PIF行偏相关分析，当IC不变的情况下，DLCO与PIF相关系数r=0.124，P=0.113，差异无统计学意义；当DLCOSB不变的情况下，IC与PIF相关系数r=0.166，P=0.033，差异有统计学意义。IC与PIF做线性回归分析,回归方程为PIF=57.091+7.917×IC，R2值0.106，调整后R2值0.101，P<0.001，差异有显著统计学意义。

三、未达到最佳吸气峰值流速的临界值界定

当PIF<60 L/min，选取IC值构建ROC曲线，IC对应的AUC值为0.814，P<0.001。IC最佳界值为1.27L时，敏感度76.2%，特异度83.0%(图1)。

图1 IC判断未达到最佳PIF的ROC曲线

讨 论

慢性气道疾病是呼吸科常见病，稳定期的有效治疗可延缓疾病的进展，预防急性加重，减少死亡，提高生活质量[7]。在慢性气道疾病稳定期管理中，吸入给药是目前治疗的基石，DPI是最为常用的吸入剂型。DPI主要通过吸气流速获得有效的药物剂量沉积于肺内，发挥治疗作用，吸气流速的大小直接影响药物的疗效。目前，现有DPI装置均要求最佳PIF为60 L/min，最低PIF为30 L/min[1]。未达到最佳PIF可能导致疗效的差异[4]。

本研究纳入的稳定期患者均能达到最低PIF，但仍有12.5%(21/168)的患者没有达到最佳PIF。以最佳PIF 60 L/min为界分为2组，显示两组人群年龄存在明显差异，未达到最佳PIF的人群年龄较大，随着年龄增大，可能导致PIF的降低。两组间肺功能的多项指标存在显著差异性，未达到最佳PIF患者的肺功能，特别是通气功能指标，均低于达到最佳PIF的患者，提示通气功能对是否达到最佳PIF存在一定的影响。

进一步将肺功能所有指标与PIF做相关性分析可见，IC是与PIF相关性最大的肺功能指标。IC是指从平静呼气末作最大吸气时所能吸入的气体量，是潮气量和补吸气量之和，是衡量最大通气潜力的一个重要指标。两者行线性回归分析可见，IC与PIF呈因果关系，当IC值越大，PIF值也随之增大。当患者更加用力深吸气时，可以提高PIF值。调整后R2值0.101，有一定拟合度，为10.1%，表明PIF可能受多种因影响，IC只是其中之一。本研究以IC值判断未达到最佳PIF的ROC曲线，最佳界值为1.27L，特异度与敏感度均较高，提示如果IC值未达到此界值， PIF达不到最佳的可能性较大。

指导慢性气道疾病患者使用吸入装置时，能够了解其是否掌握了吸入技术，但吸气流速是否达到最佳无法判断。Yokoyama H.等研究发现，当最大吸气流速分别为90 L/min、60 L/min、40 L/min、30L/min、20L/min ，所对应的药物释放量分别为11.3 μg、10.1 μg、8.4 μg、6.6 μg、2.9 μg 。说明随着最大吸气流速的降低，特别是低于最佳PIF时，药物释放量明显减少，意味着药物肺内沉积率下降[11]。Loh C.H.等研究阐明当慢阻肺患者PIF≤60 L/min，1年内急性发作次数增多，90天再住院率增高[4]。目前In-check Dial G16®装置在我国尚不可及，通过测定吸气流速选择患者用药装置，存在一定困难。肺功能在我国二级以上的医院已成为一项普及性高、接受度高的检查，并已逐渐在社区医院开展，是评估慢性气道疾病严重度的一项可靠指标。本研究发现当肺功能指标IC<1.27L时，可能出现PIF达不到最佳的情况，从而筛选出这部分人群，更关注这类人群的DPI使用情况，评估吸入药物能力，必要时更换吸入装置，改善疾病的预后。

综上所述，在常见的慢性气道疾病稳定期治疗中，选择吸入药物装置前，行肺功能检查可评估患者吸入药物能力，给予一定的指导作用。本研究亦存在一定局限性，纳入人群以男性为主，纳入的总人数偏少，未对慢性气道疾病种类分层分析。虽然IC与PIF存在一定的正相关性，但拟合度偏低，说明还有其他因素亦可导致PIF未达到最佳。这些需要在进一步的研究中完善。