射血分数保留的心力衰竭合并抑郁的临床治疗进展

刘先玲，洪牮，王凯，钱丽君，孙燕，马文杰，李钟鸣，许迪*

心力衰竭（heart failure，HF）是各种心脏疾病进展的终末阶段，射血分数保留的HF（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是HF的主要分型之一，2021年欧洲心脏病学会（ESC）——心力衰竭管理指南［1］将左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥50%的HF定义为HFpEF。HFpEF患者约占HF患者总人数的50%［2］，死亡率随患者年龄的增长而逐渐升高，且HFpEF的患病率、死亡率均有超过射血分数降低的HF（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）（LVEF＜40%）患者的趋势［3］。“双心医学”是由我国著名心血管专家胡大一［4］提出的一种新型医学模式，该模式强调心脏科医生除关注患者的心脏疾病外，也要同时关注患者的心理健康。随着现代医学模式的发展，“双心医学”获得了更多研究者的关注，因而发展快速。有研究者发现，HF患者的心理韧性水平普遍较低，容易受到负性情绪困扰，产生心理障碍，其中以抑郁最为常见［5-6］。抑郁是临床上最常见的精神障碍类疾病，也是世界范围内主要的致残性疾病之一，其可严重影响患者的社会功能、降低患者生活质量。罹患抑郁的HF患者约占HF患者总体的20%～30%，在我国则升至约40.1%［7］。本文通过总结既往有关HFpEF合并抑郁的共病机制、研究现况等最新研究成果，期望能为临床研究如何治疗HFpEF合并抑郁提供更多参考。

1 本文文献检索策略

计算机检索PubMed、中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台，检索时间设定为建库至2022年1月，中文检索词包括“射血分数保留的心力衰竭”“心力衰竭”“抑郁”“机制”“治疗”；英文检索词包括“Heart failure”“Heart failure with preserved ejection fraction”“Depression”“Comorb idity”“Clinical treatment”。纳入标准：（1）HFpEF合并抑郁的共病机制、研究现状、药物及非药物治疗相关研究进展；（2）以随机对照试验、队列研究为主要研究类型，优先选择高质量期刊文章。排除标准：与本文主题无关联、质量差、无法获得全文的文献。根据纳入与排除标准，最终纳入相关文献70篇。

2 HFpEF合并抑郁的可能共病机制

虽然目前关于HFpEF合并抑郁的研究日益深入，但两者的共病机制尚不明确，可能涉及免疫炎性反应激活、微血管内皮功能障碍、血小板激活聚集、内分泌轴失调、自主神经功能紊乱等多个方面［8-9］。

HFpEF常合并多种疾病，如高血压、心房颤动、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾病、糖尿病、代谢综合征等［10］。免疫炎性反应激活是最为研究者所认可的一种解释共病机制的学说。研究表明HFpEF患者会处于慢性炎性状态，长期炎性反应使机体内皮功能严重受损，引起微循环障碍［11］。促炎因子的释放激活脑部炎性反应，影响脑部情绪调节区域的神经元活动、神经可塑性及神经递质释放，进而诱导抑郁发生［12］；外周促炎因子水平升高会激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，又可促进中枢神经递质5-羟色胺（5-HT）及皮质醇等的释放，从而加重炎性反应，形成恶性循环［13］。HFpEF合并抑郁共病机制见图1。

图1 HFpEF合并抑郁共病机制Figure 1 The comorbidity mechanism of HFpEF complicated with depression

研究亦提示抑郁的发生与免疫异常及血清炎性细胞因子水平升高密切相关［14］。除了引起全身血管内皮功能受损外［15］，细胞因子还可以通过兴奋交感神经及HPA轴［16］，引起自主神经系统功能紊乱，并以直接或间接的方式激活5-HT系统，引起血小板异常激活和聚集［17］，最终导致心功能障碍［18］。

3 HFpEF合并抑郁的研究现状

因目前尚无有关HFpEF合并抑郁患者的专业治疗指南为医护人员提供诊疗思路，所以临床常以抗抑郁、抗HF等一般对症处理为治疗手段。然而传统抗抑郁药的不良反应较多［19-20］，新型抗抑郁药虽然对患者心血管的刺激较少，但其治疗心血管疾病的疗效尚不明确。一项荟萃分析显示，接受抗抑郁药物治疗可能会增加HFrEF患者的死亡风险［21］。多项随机对照试验表明，传统的“金三角”抗HF药物（血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂及β-受体阻滞剂）均未明显减少HFpEF患者住院及心血管死亡的复合终点事件［22-25］。最新研究表明，钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂［26-27］、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）［28-29］、他汀类药物［30-31］不仅在治疗HFpEF上取得了里程碑式的进展，同时还发现其具有抗抑郁的效果，这无疑为今后治疗HFpEF合并抑郁患者提供了更多手段。基于HFpEF与抑郁之间的相互作用可以推测，改善抑郁及HFpEF症状有利于改善患者的临床预后，提高患者的生活质量，降低患者的死亡率。

4 HFpEF合并抑郁的药物治疗

4.1 SGLT2抑制剂 SGLT2抑制剂是临床近年来广泛应用的新型口服降糖药，常用药物有达格列净、恩格列净等，因其独特的心血管保护作用及确切的临床疗效［32-35］，2021 ESC急性和慢性HF诊断和治疗指南［1］及2021美国心脏病学会（ACC）优化HF治疗专家共识［36］将其纳入“新四联”抗HF的治疗当中，以改善HFrEF患者的预后。近期有关SGLT2抑制剂治疗HFpEF的疗效初步获得证实：EMPERIAL-Preserved研究显示经过12周的治疗后，与安慰剂组相比，恩格列净组6 min步行距离和堪萨斯城心肌病调查问卷（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ）评分均有所改善［37］；EMPEROR-Preserved研究作为首个大型随机对照研究，证实了恩格列净可有效降低HFpEF患者心血管死亡及HF入院风险，肯定了其在治疗全心衰竭方面的疗效［38］。美国Kosiborod研究团队的一项临床试验证实达格列净可明显改善HFpEF患者的临床症状、身体限制程度和运动功能［26］。未来DELIVER和DETERMINE-Preserved试验将进一步评估达格列净用于HFpEF患者的疗效和安全性［39］。

MUHAMMAD 等［27］发现达格列净除具有降糖、治疗HFpEF的疗效外，还具有抗抑郁的作用。通过对抑郁大鼠模型进行行为实验以评价达格列净对大鼠抑郁状的治疗效果，发现其抗抑郁机制有二：一是通过NOD样受体蛋白3（NLRP3）/白细胞介素（IL）/肿瘤坏死因子-α（TNF-α）/微小RNA-501-3p/闭合小带蛋白-1（ZO-1）轴抑制NLRP3激活，介导抗炎、促进血管和神经再生过程，从而抑制神经炎症的发生及大脑屏障的破坏；二是可通过微小RNA-125a-5p/内皮素-1（ET-1）/内皮素B受体（ETBR）/脑源性神经营养因子（BDNF）/突触蛋白-1（synapsin-1）信号通路介导神经可塑性调节，发挥抗抑郁作用。该试验为HFpEF合并抑郁患者的治疗带来了新思路。

4.2 ARNI ARNI可通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）及脑啡肽酶的降解发挥逆转心脏重塑的作用［40］，在治疗HF方面疗效明显且安全性良好。ARNI在HFrEF患者中的疗效明显并已得到大量临床研究证实［41-42］，而有关其治疗HFpEF的研究较少。沙库巴曲缬沙坦（SV）是ARNI的代表药物，PARAGON-HF研究结果表明，经SV治疗后，HFpEF患者因HF住院率/心血管死亡率降低了13%，且血清N-端脑利钠肽前体（NT-proBNP）及肌钙蛋白水平均明显降低［43］，提示SV能有效降低HFpEF患者心腔内负荷，保护心肌细胞。PARALLAX研究在上述研究的基础上进一步扩大了研究对象范围，且得出了相同结论［28］。基于以上研究，FDA于2021年2月正式批准HFpEF成为ARNI代表药物SV的首个治疗适应证。

CACCIATORE等［44］对37例等待心脏移植的晚期HFrEF患者进行了一项前瞻性研究，结果表明服用SV不仅可改善晚期HFrEF患者的心功能，还可明显缓解抑郁症状。然而MALIK等［29］研究却发现使用SV仅能缓解HFrEF患者的抑郁状况，对HFpEF患者的抑郁改善效果不明显。上述研究结果不一致的原因可能为：（1）抑郁相关的诊断标准和评估量表目前尚未统一，研究者在不同试验中可能采用了不同的评估量表，如汉密尔顿抑郁量表（HDRS）、BECK抑郁自评问卷（BDI）、抑郁初诊患者症状自评量表（SCL-90）、抑郁自评量表（SDS）等。（2）部分研究存在设计缺陷，未遵循随机盲法原则，证据力度不高。（3）目前针对HFpEF合并抑郁患者使用SV的研究较少，样本量小。因此未来仍需继续探索ARNI在治疗HFpEF合并抑郁中的疗效。

4.3 他汀类药物 他汀类药物由于具有较好的降脂、抗炎、改善内皮功能等效果［45］，可有效降低患者的心脑血管疾病发病率及死亡率［46-47］，因此是临床目前最为常用的治疗心脑血管疾病的药物之一。

瑞舒伐他汀是他汀类药物中的一员，通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶发挥强效降脂、抗炎作用。有研究发现使用瑞舒伐他汀可有效逆转HFpEF 大鼠的心脏重塑，明显改善大鼠HF症状［48］。此外，一项纳入17 985例HFpEF 患者的荟萃分析也表明，服用他汀类药物可使患者死亡率降低近 40%［49］。他汀类药物目前已被证实可通过降低心肌的炎性反应、调节神经系统代谢等机制，提高HFpEF患者生存率，改善预后［30，50］。另一项研究发现，阿托伐他汀可明显缓解小鼠的抑郁样行为，其原因可能是他汀类药物不仅可有效降低脂多糖诱导的炎性因子（如TNF-α）等水平，还可通过降低海马、前额叶皮质脑源性神经营养因子水平等方式以调节神经可塑性，从而发挥抗抑郁疗效［31］。HAGHIGHI等［51］、REDLICH等［52］也证实他汀类药物具有良好的抗抑郁效果。虽然上述研究表明他汀类药物可以应用于HFpEF 患者的治疗当中，但在HFpEF合并抑郁中的潜在机制仍不明确，尚需深入研究。

4.4 抗抑郁类药物 目前临床常用的口服抗抑郁药主要有单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitor，MAOI）、三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressant，TCA）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptakeinhibitor，SSRI）、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotoninnorepinephrine reuptake inhibitor，SNRI）。由于第一代抗抑郁类药物MAOI、TCA极易诱发胆碱能不良反应、癫痫、5-HT综合征、直立性低血压等不良反应，现已鲜少应用［53］。临床目前治疗抑郁患者多以SSRI为主，且SSRI在治疗心血管疾病方面的应用也很广泛，代表药物有盐酸舍曲林和艾司西酞普兰。然而SSRI类药物治疗HF疗效的相关研究未能得出统一结论。有研究发现艾司西酞普兰能有效改善HFpEF合并抑郁患者的短期心功能及抑郁症状，且临床疗效优于舍曲林［53-55］。而另有研究表明，SSRI 类抗抑郁药并不能降低HF合并抑郁患者的HF住院率及全因死亡率，也未能改善HF患者的抑郁症状［56-57］。上述研究得出的不同结果可能与其试验对象选择的不同有关，因此尚需大样本、随机对照试验等研究进一步阐明抗抑郁药物在治疗HFpEF合并抑郁患者中的作用。

5 HFpEF合并抑郁的非药物治疗

5.1 运动疗法及心理治疗 运动疗法及心理治疗作为重要的非药物治疗方案，在治疗HF合并抑郁患者方面越来越受到临床医生重视。2019年美国一项关于HF患者合并抑郁的荟萃分析纳入 4 563例患者以比较不同治疗方式对改善HF患者抑郁症状的效果，结果显示运动疗法及认知行为疗法可明显减轻该类患者的抑郁症状，且不受LVEF影响［58］。运动疗法对HF患者的影响可能与神经-体液机制有关［59］。此外，运动锻炼不仅可缓解紧张情绪带来的压力，还可通过调控大脑内单胺类神经递质（特别是去甲肾上腺素、5-HT）及β-内啡肽的释放来介导情感变化，改善HF患者的抑郁症状［60-61］。认知行为疗法是一种心理治疗方法，目前已有研究证明认知行为疗法亦可取得与上述方法相同的治疗效果［62-63］。此外正念疗法［64-65］及放松疗法［66］改善HF患者症状的疗效也已得到证实。

5.2 中医治疗 研究发现，中医疗法可利用针刺内关穴调节血液一氧化氮水平［67］，并能通过调节神经内分泌系统、自主神经功能及机体炎性反应，发挥保护血管内皮细胞的作用，进而降低心肌缺血及抑郁的发生率［68-69］，另有研究认为针灸百会、膻中等穴位也可取得相同效果［70］。

6 总结与展望

HFpEF患者人数庞大，并且随着人口老龄化的加剧，未来患病人数还将进一步增加。HFpEF还常合并多种慢性疾病，导致患者生活质量严重下降，因此往常被忽视的HFpEF再次得到临床的广泛关注。其中，抑郁与HFpEF关系密切，合并抑郁患者比单纯HFpEF预后更差。目前HFpEF合并抑郁的治疗方案仍以对症治疗为主，迄今尚无既可改善该类人群心功能，同时又能缓解抑郁症状的药物。在药物治疗方面，虽有研究证实SGLT2抑制剂、ARNI及他汀类药物兼具改善心功能及抗抑郁的疗效，但机制探索仍处于初步阶段，尚需进一步临床验证。相较于单独使用治疗心血管疾病药物，联合使用抗抑郁药能否增强该类患者的治疗效果尚不得知，且考虑到多药联合使用会导致患者治疗依从性差等问题，该类患者的用药个体化和药物合理搭配仍是亟待解决的一大临床难题。近年来，非药物治疗方面的研究也在不断开展，诸如心理治疗、运动疗法、中医针灸疗法等，均有研究证明其在治疗HF患者中发挥着积极辅助作用，但目前绝大部分临床研究纳入对象为HFrEF患者，因此未来还需要更多高质量研究来进一步探索非药物治疗在HFpEF患者中的作用，为该类患者提供科学、合理、全面的治疗方案。

综上所述，HFpEF与抑郁之间的共病机制较为复杂，其中“免疫炎症”学说被广泛认可。为提高HFpEF合并抑郁患者的诊断效能，课题组认为临床中可结合简单易得的炎症相关指标（如IL-6 ）进行辅助诊断，以期提高诊断效能；课题组也建议HFpEF患者先采取抑郁自评，通过自评方式筛选出的高危人群再由临床心理科医生进行针对性的心理治疗与干预。同时临床也要加强多学科合作，提高HFpEF合并抑郁患者的诊疗水平，制定个性化治疗方案，以提高医疗质量，这也将成为今后临床研究的重点。SGLT2抑制剂、ARNI及他汀类药物在心血管疾病治疗中发挥着重要作用，也有望成为今后治疗HFpEF合并抑郁的前景药物，而非药物治疗方法也可改善HFpEF患者的临床症状，并为治疗此类患者提供多样化的解决方案。

作者贡献：刘先玲负责文章的构思与设计、撰写论文；洪牮、王凯负责论文的修订；钱丽君、马文杰负责文献收集；孙燕、李钟鸣负责文献整理；许迪负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。