乳腺型肌纤维母细胞瘤3例临床病理分析及文献复习

郑洪彦，娄 阁

(哈尔滨医科大学附属第二医院 病理科，黑龙江 哈尔滨150081)

乳腺型肌纤维母细胞瘤(MTMF)是一种少见的良性间叶源性肿瘤，由温和的梭形肌纤维母细胞样细胞、粗大胶原纤维束及数量不等的脂肪细胞组成。免疫表型方面，MTMF中的梭形细胞弥漫性表达CD34和desmin；遗传学上，MTMF是13q/Rb肿瘤家族成员之一，伴有13q14缺失或重排，导致Rb蛋白表达缺失。此外，MTMF组织结构复杂，有多种形态学亚型，包括上皮样、脂肪瘤样、黏液样、浸润性、胶原化、神经鞘瘤样[1]，但与其临床生物学行为没有明显联系。因此，为提高对MTMF的认识，本文报道3例MTMF，着重探讨其临床病理学特征、免疫表型、诊断及鉴别诊断、治疗及预后转归，并复习相关文献。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集2019年1月-2021年12月间哈尔滨医科大学附属第二医院手术切除的MTMF标本3例，统计患者的临床资料，包括性别、年龄、病变部位、病灶大小、边缘情况，临床治疗以及复发情况等，并进行随访。

1.2 方法术后标本均经10%中性福尔马林溶液固定，脱水，石蜡包埋，5 μm厚切片，HE染色。采用免疫组化 EnVision法，并设立阴、阳性对照，抗体CD34(QBEnd/10)、desmin(MX046)、Calponin(MX023)、SMA(MX097)、ER(SP1)、PR(SP2)、EMA(E29)、S-100(4C4.9)、Rb(1F8)、MDM2(1F2)、CDK4(EP180)及二抗均购自福州迈新公司。MTMF患者的石蜡病理切片及免疫组化切片，均经本院及外院软组织病理专家复核后确定诊断。

2 结果

2.1 临床特征3例MTMF临床病理学特征详见表1。乳腺MTMF为无痛性肿块，多普勒超声示：左乳外上象限可探及低回声肿块，边界清晰，有包膜，内部回声欠均匀，BI-RADS分类：3类，弹性评分2分。腹壁MTMF病灶位于左侧腹直肌外缘、腹内斜肌内部，患者伴有轻微疼痛，多普勒超声示：左肋缘下腹内斜肌内可见低-中等回声实性占位，边界清晰，形态规则。腹股沟MTMF为无痛性肿块，多普勒超声示：左侧腹股沟皮下探及低回声肿块，界限清晰，内部回声不均匀。

2.2 病理检查

2.2.1眼观 3例MTMF大体观均为境界清楚的结节型肿块。发生在乳腺的MTMF表面带部分包膜，其余区域连带少量脂肪组织，切面粉白或灰白色，均质，质地中等。发生在腹壁的MTMF有完整包膜，切面灰白与淡黄相间，质地中等(图1)，肿物体积：3.5 cm×3.0 cm×1.5 cm；发生在腹股沟的MTMF有完整包膜。切面灰白与淡黄相间，质地中等。

图1 腹壁MTMF大体界限清楚，切面灰白与淡黄相间，质地中等略韧；图2 腹壁MTMF有纤维性包膜，内可见成熟脂肪成分(HE,×40)；图3-6 乳腺MTMF中梭形肌纤维母细胞呈短束状杂乱分布(HE,×100)

2.2.2镜检 肿物边界清楚，具有纤维性包膜(图2)。乳腺MTMF为浸润性亚型，可见到梭形肌纤维母细胞呈短束状杂乱分布，细胞之间为胶原纤维束，可见较多脂肪成分，肥大细胞少见，局灶梭形细胞侵入乳腺小叶及脂肪组织内，细胞无不典型性和核分裂活性(图3-8)。腹壁和腹股沟区MTMF的梭形肿瘤细胞排列成不规则的条束状，间质内含有玻璃样变的粗大胶原纤维条带(图9、图10)及较多脂肪成分，也可见到MTMF的一些其他特征，包括血管周围淋巴细胞浸润、间质内散在肥大细胞。腹壁MTMF内可见大量胶原化间质，梭形细胞相对较少，符合胶原化亚型。

2.2.3免疫表型 3例标本免疫表型基本一致。镜下见梭形肿瘤细胞CD34胞浆阳性(图11)，desmin胞浆阳性(图12)，Calponin、SMA胞浆小灶弱阳性，ER、PR部分核阳性，EMA、S-100、Rb、MDM2、CDK4均阴性。

2.3 治疗与随访3例患者均行肿物手术切除，随访时间8-20个月，平均13个月。3例患者均未发现复发或转移(表1)。

表1 3例MTMF临床病理资料

3 讨论

3.1 临床特点MTMF好发于50-60岁之间的成年人，中位年龄为54岁，年龄范围为4-96岁，儿童罕见。男性多见，男:女为1.9∶1[2]。3例MTMF中，2例为青年，1例为中年男性，年龄分别为26岁、48岁、26岁。MTMF最初被认为是一种只发生在乳腺的良性梭形细胞肿瘤，1987年Wargotz等首次报道了16例发生于乳腺的肌纤维母细胞瘤[3]，后来人们逐渐认识到，除了乳腺，MTMF可发生于其他部位。2001年Menamin等报道了9例发生在乳腺外皮下软组织的梭形细胞肿瘤[4]，在形态学和免疫表型方面，它们与乳腺纤维母细胞瘤具有相同的临床病理特征，因而命名为MTMF。目前研究表明MTMF好发于腹股沟、外阴、会阴、阴囊和睾丸旁区域(45%)，部分病例可位于乳腺(10%)、躯干(12%)、胸壁和腋窝(5%)，似有沿着解剖学“乳线”分布的趋势。其他部位包括下肢(13%)，特别是大腿，其次为小腿、腘窝、足和趾，腹腔和实质脏器(9.7%，包括肝脏、精囊腺和前列腺等)。少见部位包括头颈部、上臂和手背等处(1%-3%)[2]。以往报道的发生在躯干肌肉的MTMF有2例，其中1例位于左侧腰大肌下部[5]，另1例位于前腹壁[4]。本例腹壁MTMF位于左侧腹直肌外缘、腹内斜肌内部。

图7 乳腺MTMF中梭形细胞侵入乳腺小叶内(HE,×40)；图8 乳腺MTMF中血管周围少量淋巴细胞浸润(HE,×200)；

3.2 病理特征经典型MTMF：肿瘤细胞形态温和，大小一致，短梭形或卵圆形，胞质淡红染或透亮，核呈卵圆形或咖啡豆形，核仁不明显，核分裂像少见。肿瘤细胞呈束状或“z”字形排列于粗大玻璃样变胶原间质中。间质内可见多少不等的成熟脂肪组织及散在的肥大细胞，间质内以中小血管为主，部分血管周围有少量淋巴细胞浸润，少数病例中，间质可有黏液样变性。上皮样MTMF：全部或大部分瘤细胞具有上皮样形态，排列呈腺泡状或实性、巢状、条索状或线状，要注意与浸润性小叶癌鉴别[6-7]；但瘤内缺乏正常导管和小叶结构，核分裂活性很低，缺乏病理性核分裂像和坏死。脂肪瘤样MTMF：若MTMF内成熟脂肪含量大于50%，有时甚至达到75%时称为脂肪瘤样MTMF。脂肪细胞形态和大小一致，无多形性核，无脂母细胞。黏液样MTMF：整个病变间质黏液样变，其间有散在的梭形或星网状细胞，缺乏典型的宽带状胶原束，可见不典型细胞，细胞核轻-中度异型性[8]。浸润性MTMF：此型与脂肪瘤样型有重叠，主要区别在于浸润性MTMF边缘不规则，周边呈浸润性生长，可侵入小叶或小叶间脂肪组织内[9]。非典型MTMF：部分梭形细胞核增大、深染、可见畸形核或多形性细胞核。

3.3 鉴别诊断

3.3.1乳腺结节性假血管瘤样间质增生(NPASH) 多数NPASH境界清楚，形成可触及的包块，但常无包膜。组织学表现为乳腺间质内的假血管瘤样腔隙，内衬温和梭形细胞。少数病例梭形细胞丰富，呈束网状排列，WHO(2020)乳腺肿瘤病理学分类称其为束状型。临近裂隙的梭形细胞CD34、Vim阳性，desmin、Calponin、SMA也可不同程度表达，而CD31、FⅧ抗原、ERG等阴性，表明其来源于肌成纤维细胞，并非真正的血管内皮细胞，裂隙也非血管。因此NPASH与MTMF在形态学及免疫表现方面存在较大重叠。但MTMF中温和的梭形细胞呈紊乱束状排列，并伴粗大、玻璃样变性的胶原束，形成界限清楚的肿瘤，常压迫周围的正常乳腺组织,较少有正常乳腺导管或小叶被包裹其中(浸润亚型MTMF除外)。而假血管瘤样间质增生(PASH)是乳腺非特化间质内的纤维母细胞-肌纤维母细胞增生性病变，增生过程可分割小叶或包裹固有腺体形成双向性形态学特点。而对于浸润亚型MTMF，肿瘤细胞可侵入小叶或小叶间脂肪组织内，RB和desmin免疫组化染色有助于与束状型NPASH进一步鉴别。

3.3.2梭形细胞脂肪瘤 最近研究表明，梭形细胞脂肪瘤(SCL)/多形性脂肪瘤(PL)、细胞性血管纤维瘤(CAF)和MTMF关系密切，是罕见的具有等位基因13q14缺失的良性间叶源性肿瘤，它们具有相似的组织学、免疫组化及分子遗传学特征，包括位于13q14的两个抑癌基因(Rb和FOXO1)表达缺失或降低、氧化应激标志物表达水平升高及p38 MAPK活性升高，推测它们有共同的发病机制[10]。SCL主要发生在中老年人的项背部、肩部，少量发生在面部、口腔、头皮、肛旁、外阴和上肢，大体呈结节状或分叶状，境界清晰，多有纤维性包膜，镜下由梭形纤维母细胞样细胞、绳索样胶原纤维和成熟脂肪细胞混杂组成，间质可伴有黏液变性，可见肥大细胞。梭形细胞表达CD34和bcl-2，不表达desmin、SMA、S-100。非典型梭形细胞脂肪瘤(ASLT)/非典型多形性脂肪瘤(APLT)也需要与非典型MTMF鉴别，它们有类似的临床病理学特征、免疫组化和荧光原位杂交结果(CD34阳性及Rb、FOXO1表达缺失)[11]，但ASLT/APLT内除了非典型梭形细胞和成熟脂肪细胞外，还可见脂母细胞和多核(花蕊状)细胞。非典型梭形细胞也不表达desmin，可以帮助鉴别。

3.3.3富于细胞性血管纤维瘤(CAF) CAF主要发生在女性的外阴、阴道及男性的腹股沟阴囊区，而MTMF位置分布更加广泛。病变界限清楚，无或有纤维性假包膜围绕。镜下病变由形态一致的温和短梭形细胞组成，中-高度富于细胞，间质内血管较为丰富，脂肪成分少，以前认为短梭形细胞只表达vimentin，CD34和desmin阴性。但Flucke等分析了25例CAF，发现CD34在CAF中的阳性率为50%，41%的CAF病例可灶性表达SMA，同时强调其与梭形细胞脂肪瘤和乳腺型肌纤维母细胞瘤关系密切，推测三者属于同一谱系[12]。

3.3.4乳腺肌样错构瘤 大体观察为界限清楚结节，常有薄而完整的纤维性包膜，病灶主要由多少不等的乳腺导管、小叶、平滑肌或肌纤维母细胞分化的梭形肌样细胞混合构成，梭形肌样间质细胞表达SMA、不同程度地表达desmin、Calponin，但CD34常阴性[13]。而MTMF内一般没有乳腺导管和小叶被卷入瘤内，CD34常阳性。

3.4 治疗及预后MTMF通常为偶然发现的无痛性肿块，在治疗选择上，乳腺型肌纤维母细胞瘤一般以局部切除为主要治疗手段；若肿物局灶边界不清，可扩大切除范围并保证切缘阴性。Howitt等人的研究中发现即使切缘阳性的患者，随访期间也未见肿瘤复发和转移[2]。

综上，形态温和的梭形细胞病变可见于多种良性或中间性间叶源性肿瘤，各种病变之间形态、免疫表型往往存在交叉，MTMF为相对罕见的良性病变，诊断时需要结合病史、形态特点、免疫表型及必要的分子检测等全面综合考虑，方可避免误诊。即使其形态多变，但生物学行为及预后良好，单纯肿块切除是首选治疗方法。