托吡酯联合奥卡西平治疗部分性癫痫的疗效及对患者认知功能、炎症及神经细胞因子的影响

张 涛 杨 凯

癫痫是脑部神经元高度同步化异常放电所致大脑功能短暂性障碍的临床综合征，具有发作性、重复性、刻板性特点，反复发作的癫痫会造成患者认知功能损害。奥卡西平是治疗部分性癫痫的一线药物，通过降低神经元细胞膜对钠离子的通透性来抑制神经元兴奋性，进而起到抗癫痫效应，但单用奥卡西平治疗部分性癫痫的疗效有限[1-2]。托吡酯是新型抗癫痫药物，通过调节γ-氨基丁酸A型受体介导的氯离子内流及钠离子电压门挖通道介导的钠离子内流来降低神经元兴奋性，与奥卡西平联用可以起到协同效应[3]。为了明确托吡酯联合奥卡西平用于部分性癫痫治疗的价值，本研究就联合用药方案治疗部分性癫痫的疗效及对患者认知功能、炎症及神经细胞因子的影响进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年10月至2021年2月大连市金州区第一人民医院收治的部分性癫痫患者104例作为研究对象，采用随机数字表法分为观察组与对照组，每组52例。观察组中男29例，女23例，年龄22～37岁，平均（27.51±4.98）岁，病程4～13个月，平均（8.31±1.16）个月；对照组中男31例，女21例，年龄21～43岁，平均（29.78±6.05）岁，病程4～14个月，平均（8.45±1.09）个月。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

纳入标准：1）符合部分性癫痫诊断标准[4]及奥卡西平治疗指征[5]；2）取得知情同意。排除标准：1）对奥卡西平及托吡酯过敏；2）既往有脑外伤病史。

1.2 治疗方法

对照组患者给予奥卡西平单药治疗，起始剂量8～10 mg/（kg•d），2次/d，口服，每次增加剂量不超过10 mg/（kg•d），最大维持剂量30 mg/（kg•d）。观察组患者给予大剂量托吡酯联合奥卡西平治疗，托吡酯起始剂量10 mg/（kg•d），应用2 d后加至15 mg/（kg•d），奥卡西平用法用量与对照组相同。两组均连续治疗6个月。

1.3 疗效判定标准

癫痫发作完全消失为控制，癫痫发作频率较治疗前减少75%以上为显效，癫痫发作频率较治疗前减少50%～75%为有效，癫痫发作频率较治疗前减少不足50%为无效。治疗有效率（%）=（控制例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.4 脑电图结果判定标准

癫痫样放电完全消失为正常，癫痫样放电减少50%以上为明显好转，癫痫样放电减少不足50%为好转，癫痫样放电无变化或增加为无效。治疗有效率（%）=（正常例数+明显好转例数+好转例数）/总例数×100%。

1.5 认知功能评价方法

治疗前及治疗6个月后，采用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）从执行能力、注意与集中力、记忆力、命名、语言、定向力、抽象思维7个维度评价认知功能。

1.6 血清指标检测方法

治疗前及治疗6个月后，采集患者空腹肘静脉血5 ml，采用酶联免疫吸附试验法测定肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、高迁移率族蛋白B-1（HMGB-1）、干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素-1β（IL-1β）、脑源性神经营养因子（BDNF）、胰岛素样生长因子-I（IGF-I）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）水平，试剂盒购自上海西唐公司，按试剂盒说明书进行操作。

1.7 统计学分析

采用SPSS 21.0统计软件进行数据分析，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效和脑电图癫痫样放电治疗有效率比较

观察组治疗有效率、脑电图癫痫样放电治疗有效率均明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1～2。

表1 两组患者临床疗效比较

2.2 认知功能比较

与治疗前比较，两组治疗后MoCA评分均明显升高（P＜0.05）；与对照组比较，观察组治疗后MoCA评分明显升高（P＜0.05）。见表3。

表2 两组患者脑电图癫痫样放电治疗有效率比较

表3 两组患者MoCA评分比较(分,±s)

表3 两组患者MoCA评分比较(分,±s)

组别 例数 治疗前 治疗后 t值 P值对照组 52 21.22±3.61 24.08±4.11 3.770 0.000观察组 52 21.38±3.52 26.69±3.94 7.247 0.000 t值 0.229 3.306 P值 0.820 0.001

2.3 血清炎症介质比较

与治疗前比较，两组治疗后血清TNF-α、HMGB-1、IFN-γ、IL-1β水平均明显降低（P＜0.05）；与对照组比较，观察组治疗后血清TNF-α、HMGB-1、IFN-γ、IL-1β水平均明显降低（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者血清炎症介质比较(±s)

表4 两组患者血清炎症介质比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数 TNF-α(ng/L) HMGB-1(μg/L) IFN-γ(ng/L) IL-1β(ng/L)对照组 52治疗前 83.31±10.98 9.52±1.41 28.42±4.38 65.22±9.85治疗后 63.48±9.39a 7.44±1.18a 19.39±2.52a 49.72±8.48a观察组 52治疗前 82.61±11.38 9.39±1.26 27.69±4.52 64.79±9.24治疗后 44.52±7.62ab 5.82±0.85ab 13.55±1.94ab 38.63±6.49ab

2.4 血清神经细胞因子比较

与治疗前比较，两组治疗后血清BDNF及IGF-I水平均明显升高（P＜0.05），GFAP水平明显降低（P＜0.05）；与对照组比较，观察组治疗后血清BDNF及IGF-I水平均明显升高（P＜0.05），GFAP水平明显降低（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者血清神经细胞因子比较(±s)

表5 两组患者血清神经细胞因子比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数 BDNF(μg/L) IGF-I(μg/L) GFAP(ng/L)对照组 52治疗前 20.13±2.74 102.75±14.76 1.78±0.29治疗后 24.02±3.68a 132.39±17.69a 2.72±0.48a观察组 52治疗前 19.38±2.52 103.32±15.59 1.74±0.26治疗后 27.33±4.29ab 158.79±20.37ab 3.88±0.62ab

3 讨论

癫痫是由大脑神经元异常放电引起的慢性疾病，既会影响患者生命质量，还会造成认知功能损伤，需积极进行治疗[6-7]。奥卡西平是卡马西平的10-酮基衍生物，为部分性癫痫的一线治疗药物，虽然能降低癫痫发作频率，但整体疗效并不理想。托吡酯是近年来新发展起来的抗癫痫药物，一方面能够增加神经元细胞膜γ-氨基丁酸A型受体介导的氯离子内流，另一方面能够减少钠离子电压门挖通道介导的钠离子内流，通过两方面因素共同降低神经元兴奋性，抑制神经元异常放电[8-9]。为了明确托吡酯联合奥卡西平用于部分性癫痫治疗的价值，本研究首先从癫痫发作及脑电图癫痫样放电两个角度分析了疗效，观察组治疗有效率、脑电图癫痫样放电治疗有效率均明显高于对照组。结果表明托吡酯联合奥卡西平治疗部分性癫痫的疗效优于奥卡西平单药治疗。

在癫痫反复发作的过程中，神经递质及神经细胞因子的异常分泌、神经元的凋亡损伤等可引起神经功能损害，认知功能减退，通过控制癫痫的发作能够改善认识功能[10]。本研究通过MoCA对部分性癫痫患者治疗前后的认知功能进行了评价，两组治疗后MoCA评分均明显升高，表明抗癫痫药物在减少癫痫发作的同时也能改善患者的认知功能，无论是托吡酯联合奥卡西平治疗，还是奥卡西平单药治疗均能够提高部分性癫痫患者的MoCA评分。进一步比较两组治疗后认知功能的差异可知：观察组治疗后MoCA评分明显高于对照组。表明托吡酯联合奥卡西平对部分性癫痫患者认知功能的改善效果优于奥卡西平单药治疗，这一结果也与托吡酯联合奥卡西平整体疗效更为优越的结果一致，提示联合治疗方案能够在减少癫痫发作及癫痫样放电的基础上改善患者的认知功能。

中枢神经系统内炎症反应的过度激活与神经元异常放电以及神经元损伤均存在密切关系，已有动物实验研究发现，癫痫动物模型的大脑皮层中存在多种炎症细胞浸润，TNF-α、HMGB-1、IFN-γ、IL-1β等多种炎症因子分泌增多[11-12]。TNF-α、HMGB-1由活化的单核巨噬细胞分泌，前者在炎症早期大量释放，后者在炎症后期大量释放，两者共同介导炎症的级联放大[13-14]；IFN-γ、IL-1β是具有多种生物学活性的促炎因子，既能促进炎症细胞向神经元的趋化、浸润，又能直接引起神经元的损伤[15-16]。本研究通过分析上述炎症因子变化可知：两组治疗后血清TNF-α、HMGB-1、IFN-γ、IL-1β水平明显降低且观察组治疗后血清TNF-α、HMGB-1、IFN-γ、IL-1β水平明显低于对照组。表明抗癫痫药物治疗部分性癫痫能够减少多种炎症因子分泌且托吡酯联合奥卡西平减少炎症因子分泌的效果优于奥卡西平单药治疗。

神经营养状态的减退在神经元损伤过程中发挥重要作用，BDNF和IGF-I是具有神经保护作用的细胞因子，通过促进神经元再生、轴突生成来改善神经营养状态，减少神经损伤[17]。炎症反应造成神经元损伤后能够减少BDNF、IGF-I等神经细胞因子的分泌，使神经元损伤加重。GFAP是星形胶质细胞中的标志分子，其大量分泌能够加重神经元损伤[18]。本研究通过分析上述神经细胞因子的变化可知：两组治疗后血清BDNF及IGF-I水平明显升高，GFAP水平明显降低且观察组治疗后血清BDNF及IGF-I水平明显高于对照组，GFAP水平明显低于对照组。表明抗癫痫药物治疗部分性癫痫能够改善神经元的营养状态且托吡酯联合奥卡西平改善神经元营养状态的效果优于奥卡西平单药治疗。

综上所述，托吡酯联合奥卡西平治疗部分性癫痫的疗效优于单用奥卡西平，能有效改善患者认知功能，调节炎症及神经细胞因子的分泌。