超声对儿童肝母细胞瘤诊断及PRETEXT分期的应用价值

陈晔，刘浩， 王训， 周昕， 朱善良

肝母细胞瘤(Hepatoblastoma，HB)是儿童最常见的肝原发性恶性肿瘤[1]，发病率约为2.3%，近十年来发病率逐年升高[2]。该病起病隐匿，病情发展迅速，临床表现不典型，诊断主要依靠影像学检查，绝大多数患儿就诊时肿块已十分巨大，给治疗带来较大困难。随着治疗方法的合理化，手术后长期生存率超过70%[3]，因此选择合理的个体化治疗方案有利于提高HB患儿的生存率。治疗前肿瘤分期系统(Pretreatment extent of disease,PRETEXT)是由国际儿科肿瘤学会(international childhood liver tumor strategy group society,SIOPEL)首次提出，以影像学Couinaud肝段划分法为基础将肝脏分为四个象限，以肿瘤所累及肝脏的范围对肿瘤进行分期评估，是一种有价值的风险分层工具，规范地对未经治疗的HB进行精准的影像学评估及危险度分层，可为肿瘤判断预后提供帮助及为临床确定治疗方案提供依据[4]。以往PRETEXT分期的研究均是在CT平扫加增强的基础上进行的[5]，本研究尝试使用超声对肿瘤进行PRETEXT分期，对照手术结果，总结分析超声诊断HB的准确性及进行PRETEXT分期的可行性与局限性，为临床治疗提供超声影像学依据，帮助临床制定治疗方案，并在后期化疗及术后随访中对治疗的有效性进行评估。

材料与方法

1.研究对象

搜集我院2017年1月～2021年9月经手术后病理证实的HB患儿38例，其中男26例，女12例，年龄2天～6岁1个月，平均年龄1岁5个月。所有病例初诊时均行超声及CT检查，影像资料及实验室检查数据齐全。38例中23例因触及腹部肿块就诊，3例因呕吐和精神萎靡就诊,6例因消瘦、贫血就诊，6例因腹痛就诊。

2.研究方法

超声检查采用Philips EPIQ 5、iU22超声诊断仪，凸阵探头C5-1，频率1～5 MHz及线阵探头 L12-5，频率5～12 MHz。受检患儿取平卧位，充分暴露腹部，安静状态下进行检查，对婴幼儿不能配合者使用5%水合氯醛(剂量1 mL/kg)口服或保留灌肠，充分镇静后进行检查。超声扫查顺序：剑突下肝脏切面→右侧肋间切面尽量完整显示肝脏各节段→彩色血流追踪肝内血管→尽可能扫查整个瘤体→彩色多普勒鉴别瘤体内血管性质。具体观察内容：从各切面动态扫描，尽量完整显示肿瘤的范围，瘤体所占位置、累及的肝段、瘤体的大小、形态、内部回声、边界与周围组织脏器的关系；彩色多普勒显示瘤体内血管走形，频谱多普勒判断瘤体内血管性质，并注意肝静脉、门静脉与下腔静脉内血流充盈情况，判断有无瘤栓转移、腹腔内淋巴结转移情况等。

超声标准肝脏分段依据Couinand最新分段标准[6]，以肝静脉、门静脉为划分标志进行分段：①第二肝门斜切面显示下腔静脉与三支肝静脉：肝中静脉将肝脏分为左、右两叶，肝右静脉将肝右叶分为右前叶及右后叶，肝左静脉将左外叶分为上下两段(Ⅱ、Ⅲ段)；②门静脉矢状位切面显示门静脉左右支：门静脉左支水平将肝左叶分为左外叶及左内叶，左内叶即Ⅳ段;门静脉右支水平将肝右前、后叶进一步分成四段(Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ段),尾状叶为Ⅰ段(图1)。

PRETEXT分期将肝脏分为四个象限：①外象限，第Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ段；②内象限，第Ⅳ段；③前象限，第Ⅴ和Ⅷ段；④后象限，第Ⅵ和Ⅶ段。即肝左叶分成内外象限，肝右叶分成前后象限。依据肿瘤累及象限数目确定HB的PRETEXT分期[7](图2)。

治疗方案根据儿童肿瘤协作组(Children's Oncology Group,COG)基于PRETEXT分期制订的手术方案：①对于无静脉血管受累的Ⅰ期/Ⅱ期HB患儿首选外科手术切除；②对于Ⅲ期和/或Ⅱ期未侵犯门静脉及肝静脉主干的患儿，建议化疗后切除肝叶或肝段；③对于任意Ⅳ期和/或合并门静脉、肝静脉受累的Ⅲ期患儿，推荐行复杂肝切除术或肝移植术[8]。

对所有病例行超声诊断及PRETEXT分期时采用盲法原则，超声PRETEXT分期后对照手术 PRETEXT分期结果，判断超声与手术 PRETEX分期的一致性。

3.统计学分析

采用SPSS 22.0 软件进行统计学分析。计量数据以均值±标准差表示，分类数据的组间比较采用Fisher精确检验。超声分期与手术分期两组间采用一致性检验，计算Kappa值。以P<0.05为差异有统计学意义。

图1 超声肝脏Couinand分段示意图。注：IVC 下腔静脉，MHV肝中静脉，RHV 肝右静脉，DAO腹主动脉，PV门静脉，GB胆囊。 图2 PRETEXT分期系统示意图。

结 果

1.超声声像图表现

所有HB表现为肝内实质性回声肿块，肿块大小为(102.8±21.1) mm；HB表现为回声杂乱不均：呈强回声结节状改变21例(55.3%，21/38)，其中病理结果为上皮型19例，上皮间叶混合型2例；呈分叶状低回声包块改变17例(44.7%，17/38)，其中病理结果为上皮型2例，上皮间叶混合型15例。HB肿块中出现小囊状液化坏死19例(50%，19/38)；出现钙化显像24例(63.2%，24/38)，其中点状钙化11例(28.9%，11/38)，片状及颗粒状钙化13例，病理结果为上皮间叶混合型11例 (表1)；瘤体内可见血管穿行，频谱多普勒显示为低阻动脉频谱。

表1 HB的病理结果与超声声像图特征对比 (例)

2.超声与手术 PRETEXT分期结果对比

8例直接手术者的超声与手术结果对比：超声PRETEX分期结果为Ⅰ期4例，Ⅱ期4例，Ⅲ期0例，Ⅳ期0例；手术分期结果为Ⅰ期4例，Ⅱ期4例，Ⅲ期0例，Ⅳ期0例，分期完全符合。38例总体超声与手术分期结果对比：超声PRETEX分期为Ⅰ期4例，Ⅱ期18例，Ⅲ期11例，Ⅳ期5例；手术分期结果为Ⅰ期5例，Ⅱ期22例，Ⅲ期8例，Ⅳ期3例，超声PRETEXT分期结果与手术结果一致性较好，Kappa值为0.671(P<0.05，表2)； 8例超声PRETEXT误判情况详见表3(图3～5)。

3.超声评价个体化治疗效果

根据PRETEXT分期制定治疗方案，8例(4例Ⅰ期及4例Ⅱ期)直接手术切除，其中6例术后常规化疗，包括2例上皮型(胚胎型)及4例上皮间叶混合型，2例上皮型(单纯胎儿型)术后未化疗，超声后期随访无异常。3例肿瘤破裂行急诊手术，包括Ⅱ期1例(上皮间叶混合型)、Ⅲ期1例(上皮型)、Ⅳ期1例(上皮间叶混合型)，手术切除后常规化疗，其中1例Ⅳ期病例术后3个月超声随访出现残肝转移。其余27例根据超声引导下穿刺病理结果，采取相应的化疗后手术方案:23例瘤体明显缩小，4例瘤体缩小不明显(病理结果为小细胞型1例及上皮间叶混合型3例)，调换化疗方案至瘤体缩小，行手术完整切除瘤体及相应肝段，手术后常规化疗。其中25例3个月至3年随访中无异常发现；2例(均为上皮间叶混合型)患儿出现复发及转移，其中1例出现肺转移及骨转移，1例出现肺转移及肝内转移(有超声随访结果)。

表2 超声PRETEXT分期与手术PRETEXT分期的对比 (例)

讨 论

HB是婴幼儿最常见的肝内原发性肿瘤[9]，占儿童腹部原发肿瘤的第三位[10]，一线治疗方式为手术切除，切除后5年生存率较高[11]。但HB患儿发病就诊时瘤体往往较大，无法直接手术切除[12]。本研究中直接切除8例，占21%(8/38)，与相关文献报道结果一致[13]，不适合直接手术的病例需要针对性化疗2～6个疗程，超声于疗程中密切随访观察瘤体体积缩小及与毗邻器官、残肝组织、血管关系界限渐清，转移灶得到有效控制的前提下再行手术切除，手术后再行化疗以巩固疗效。本组有2例出现复发，总体短期治愈率达94.7%，对于分期较晚、化疗效果不佳的复杂病例，则推荐肝移植治疗[14]，本组无此类病例。

图3 HB患儿，男，1岁9个月，因腹部包块来院就诊，直接手术切除，病理结果为混合上皮型，手术分期为Ⅰ期，术后化疗巩固。a)超声示肿块位于肝右叶(肝右静脉受压显示不清)，回声略强，可见点状钙化，边界清晰，术前PRETEXT超声分期为Ⅱ期；b)CT增强扫描示肝右静脉清晰可见，包块位于肝右静脉与肝中静脉间。 图4 HB患儿，男，4岁，因腹痛、腹胀来院，手术完整切除，分期为Ⅱ期，术后化疗巩固。 a) 超声检查示肿块巨大，位于肝右叶及部分肝左叶，呈分叶状，内含少许液化坏死，肝静脉显示不清，超声PRETEXT分期为Ⅲ期；b)CT增强扫描残余左肝显示清晰，可见肝右静脉(箭)，化疗后瘤体明显减小。 图5 HB患儿，女，3岁，因腹痛、腹胀来院，化疗后瘤体明显减小，手术切除，术中分期为Ⅲ期，术后化疗巩固。a)超声检查示肿块巨大，几乎占据整个肝脏，残肝显示不清(右后叶显示不清)，呈分叶状，可见小囊状液化坏死(白箭)及片状钙化(黑箭)，超声PRETEXT 分期为Ⅳ期；b)CT增强扫描横轴面及冠状面残余肝右叶显示清晰，可见肝右后叶(箭)。

表3 超声PRETEXT分期误判病例的超声特征及病理结果

HB的临床一线诊断方法为CT平扫结合增强扫描，CT工作站的后期多平面重建及碘对比剂显示动静脉的优势，可直观清晰显示瘤体的范围及与周围组织的关系，为临床诊治提供可靠的客观影像依据[15]，但其有辐射性及检查费用昂贵，增加了医患顾虑，近年来超声检查在儿科领域发展较快，其无电离辐射、经济、方便、可重复性好等特点适用于儿童疾病的诊断[16]。本研究中超声诊断HB的准确度为92%，进一步分析超声声像图特征与病理分型进行对照，表现为高回声结节的的24例中，上皮型占20例，表明上皮型HB更易于表现为高回声结节；分叶型低回声13例中，上皮间叶混合型占11例，表明上皮间叶混合型多表现为低回声；24例HB肿块内含有钙化成分，根据钙化的形状分别为点状钙化与片状、颗粒状钙化，点状钙化11例，其中上皮型10例，片状、颗粒状钙化13例，其中上皮间叶混合型11例，上皮间叶混合型更容易出现较大的片状及颗粒状钙化；17例坏死液化中，10例为上皮间叶混合型，7例为上皮型，两种类型都可出现坏死液化，可能与病程发展有一定关系。彩色血流及多普勒技术无需造影剂注入的情况下可以显示肝内及瘤体内血管，本组4例门静脉癌栓转移超声通过该技术均作出正确诊断。

PRETEXT分期系统是基于影像学建立的HB术前分期方法，是HB危险度分层的重要组成部分，是HB总体生存率重要的预测因子[17,18]。SIOPEL定义的分期及以往的研究均基于CT结果进行分期[5]，因CT的组织分辨率及空间分辨率均较高、强大的后处理能力及对比剂显示血管较佳等诸多优势，在HB的诊断及术前评估中起着决定性作用[15]，目前为止没有其他替代诊断方法。本研究尝试使用超声对HB进行PRETEXT分期，结果显示与手术分期一致性较好，Kappa值为0.671，与手术分期结果差异无统计学意义(P>0.05)。30例患儿作出正确分期，8例分期出现误判，其中1例I期误判为Ⅱ期、2例Ⅲ期误判为Ⅳ期，其余5例均为Ⅱ期误判为Ⅲ期。本研究结果表明Ⅱ期更容易误判，分期较早的直接手术病例分期准确性较高。误判病例中病理分型及超声特征与分期间暂未找到明显相关证据，误判病例的肿块大小[(114.2±17.0)mm]与正确分型病例[(99.6±18.2)mm]差异有统计学意义(P<0.05)。超声分期的困难在于大多数HB患儿就诊时瘤体巨大，残存肝组织较少，周围毗邻脏器及肝内血管与瘤体分界不清，需要不同切面甚至非常规切面反复扫查瘤体及采用彩色多普勒技术追踪血管走形，并通过频谱多普勒鉴别血管性质，综合判断PRETEXT分期。本研究中误判病例均为超期过判，分析原因可能有以下几点：①超声切面与CT图像相比为非标准断层，且CT可以通过工作站进行原始数据重建后立体完整显示瘤体，超声无法做到，尤其是冠状面的扫查超声无法做到直接显示，因此对于右后叶的显示超声存在一定盲区(图4病例)；②肿块体积较大时所占肝段并非真实，当瘤体向肝内外凸出，压迫肝实质时肿瘤组织及瘤周水肿与肝实质分界不清，会误认为瘤体占据幸存残肝，这一点CT平扫也无法避免[5]，本组6例因瘤体体积巨大做出误判；③当瘤体压迫肝静脉及门静脉时，彩色血流无法正常充填血管或难以与瘤体内血管鉴别时，多普勒技术由于超声波与变形血管之间角度太大无法测量，影响了肝脏分段解剖标志的显示，本组1例将门静脉右支误认为瘤体内血管，做出误判；④二维超声对于肿块所占肝段缺乏立体显示，空间结构需检查者自行判断，因此会存在误差。

尽管本研究结果显示超声在PRETEXT分期中与术中分期有着较好的一致性，但目前没有证据表明超声可以取代CT进行PRETEXT分期，因为超声进行分期除了误判的客观原因外，对超声检查者的要求甚高，本研究中超声检查者均为有超过10年儿科腹部肿瘤诊断经验的主治医师。超声可以作为CT检查的较好补充，尤其是在治疗后的随访中发挥重要作用：对于无法直接手术的病例，化疗缩小瘤体后手术切除，超声的无辐射性及可重复性，在每一疗程后均可进行评估，所有患者术后随访中超声检查起着重要作用。

本研究存在以下不足之处：① 样本量较小，PRETEXT分期各期病例差异明显，统计数据可能存在偏倚；②未能对超声声像图与病理结果之间的关系进行深入剖析，后期需要进一步与病理专科合作探讨；③超声新技术没有运用，后续研究可以尝试三维超声、超声造影、能量多普勒等技术；④超声有一定的局限性，在随访中无法对远处的骨转移及肺转移进行评估，CT可以较大范围、各组织器官成像，尤其是观察远处转移情况。

综上所述，超声无法替代CT进行HB诊断及PRETEXT分期，但超声可尝试作为HB PRETEXT分期的影像学检查补充方法，为今后超声PRETEXT分期的进一步深入研究开辟新思路。