合肥市某区人群亚临床甲状腺功能减退症中促甲状腺激素水平与代谢综合征发病的相关性

苗 曦，王晓宇，马利双，许慕蓉，赵晓彤，王佑民，陈明卫

作者单位：安徽医科大学第一附属医院内分泌科，合肥 230022

代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是一组以肥胖、高血糖、血脂异常以及高血压等聚集发病为特征的临床症候群，与动脉粥样硬化性心血管疾病的发生密切相关。亚临床甲减(subclinical hypothyroidism，SCH)为轻度甲状腺功能减退症，实验室检查特点为血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平升高，游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)水平尚在正常范围内。研究[1]发现，高TSH水平与血脂紊乱、高血凝状态、血液动力学异常以及内皮功能损伤有关，会增加动脉粥样硬化的风险。目前有关SCH患者中TSH水平与MS相关性研究尚不多见。该研究选取合肥市某区2 628例年龄大于18岁的常住居民作为研究对象，探讨SCH患者中MS发病风险及其影响因素，了解SCH患者中不同血清TSH水平与MS发病关系，以期为SCH中MS的筛查及防治提供一定的临床指导。

1 材料与方法

1.1 研究对象根据“甲状腺疾病和糖尿病全国调查(TIDE)”项目组制作的操作手册，采取整群抽样横断面调查的方法，根据纳入、排除标准，于2017年1-2月选取合肥市包河区2 628例常住居民作为调查对象。纳入标准：年龄>18岁，居住时间≥5年；无认知障碍，能配合完成现场流调工作。排除标准：有甲状腺疾病史；近半年来服用过含碘的药物；近3个月接受含碘造影剂检查；近一周进食高碘食物；孕妇或哺乳期妇女；患有高脂血症、糖尿病、高血压；应用或调整调脂、降糖、降压药物时间少于4周；近半年有急性心脑血管疾病病发作史；患有严重的心、肝、肾功能不全以及恶性肿瘤；未完成问卷调查、体格检查以及实验室检查资料收录。调查对象均签署知情同意书。

1.2 体检项目由经过专门培训的调查人员完成现场问卷调查。所有调查对象隔夜禁食8～10 h后，于次日早晨8 ∶00-9 ∶00由研究者测量其身高、体质量、腰围(waist circumference，WC)、收缩压(systolic blood pressure，SBP)和舒张压(diastolic blood pressure，DBP)，并计算体质指数(body mass index，BMI)。在留取晨尿以及空腹静脉血后，行75 g口服葡萄糖耐量试验，抽取服糖后2 h静脉血(2 h PG)。采用全自动生化分析仪(MODULE P800，瑞士罗氏公司)测定空腹血糖和血脂以及2 h PG，其中血糖采用葡萄糖氧化酶法，三酰甘油(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)采用酶法，高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)检测采用直接法。TSH、FT3、FT4、过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)检测采用电化学免疫荧光法(Cobas 601分析仪，瑞士罗氏公司)；尿碘检测采用Sandell-Kolthoff反应为基础的过硫酸铵方法测定(试剂盒购自中国疾病控制中心)。

1.3 诊断标准

1.3.1SCH诊断标准 应用罗氏公司的检验试剂盒测定本研究中所有调查对象的甲状腺功能。该试剂盒TSH的正常参考值范围为 0.27～4.20 mIU/L，FT3的正常参考值范围为3.10～6.80 pmol/L，FT4的正常参考值范围为12.0～22.00 pmol/L。根据课题组之前的研究报道[2]，本研究中SCH诊断标准定义为：血清TSH水平>4.20 mIU/L，FT4 12.0～22.00 pmol/L。

1.3.2MS的诊断标准 根据《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》中有关MS的诊断标准[3]，符合下述3项或3项以上者即可诊断为MS：① 腹型肥胖：男性 WC≥90 cm，女性 WC≥85 cm；② 空腹 TG≥1.70 mmol/L；③ 空腹 HDL-C < 1.04 mmol/L；④ 高血糖：FPG≥6.10 mmol/L，和(或)糖负荷后2 h PG≥7.80 mmol/L，和(或)已确诊为糖尿病并治疗者；⑤ 高血压：血压≥ 17.33 / 11.33 kPa，和(或)已确认为高血压并治疗者。

1.4 分组① 根据SCH诊断标准，将调查对象分为SCH组、甲状腺功能正常组(对照组)。SCH组507例，其中男性228例，女性279例；对照组2 076例，其中男性895例，女性1 181例。②根据MS的诊断标准，将研究对象分为MS组、非MS组。MS组774例，其中男性422例，女性352例；非MS组1 854例，其中男性998例，女性856例。③ 根据TSH水平的三分位数将SCH组分为低位TSH水平(4.21～6.45 mIU/L)组(A组)、中位TSH水平(6.46～8.52 mIU/L)(B组)、高位TSH水平(8.53～15.00 mIU/L)组(C组)。

2 结果

2.1 调查对象的基线资料特征本组2 628例调查对象中，男性1 420例，女性1 208例，年龄19～ 86(43.80±14.40)岁，平均BMI(24.96±3.32)kg/m2，平均TSH (3.17±2.69) mIU/L，MUI 中位数为208.5 μg/L；SCH的检出率为19.29%(507/2 628)，其中男性8.68%(228/1 420)，女性10.61%(279/1 208)，男女间SCH检出率差异有统计学意义(χ2=20.775，P<0.001)；MS的检出率为29.45%(774/2 628)，其中男性15.33%(422/1 420)，女性14.12%(352/1 208)，男女间MS检出率差异无统计学意义(χ2=0.105，P>0.05)。

2.2 SCH组与对照组间临床参数以及生化指标的比较SCH组中女性比例、年龄、2 h PG、TG、TC、TSH、SBP、DBP、WC、BMI、MS的检出率均高于对照组，而HDL-C水平则低于对照组，差异有统计学意义(P<0.001)。两组间FPG、FT3、FT4、TPOAb、MUI差异均无统计学意义，见表1。

2.3 SCH组中不同TSH水平间MS检出率比较A组、B组、C组中MS的检出率分别为27.81%(47/172)、30.77%(52/164)、46.15%(78/171)，差异有统计学意义(趋势χ2=13.717，P=0.001)。

2.4 SCH组中不同TSH水平的MS患病风险Logistic回归分析显示，在未行混杂因素校正前，与对照组比较，C组MS发生风险增加1.722倍(OR=1.722, 95%CI1.702～2.885，P=0.014)。校正年龄、性别后，C组MS发生风险仍然明显升高(OR=1.912，95%CI1.700～2.992，P=0.009)，见表2。

2.5 MS组间与非MS组间SCH检出率的比较MS组中SCH检出率为22.48%(174/774)，非MS组中SCH检出率为17.96%(333/1 854)，差异有统计学意义(χ2=7.163，P=0.007)。

表1 SCH组与对照组间临床参数以及生化指标的比较

表2 SCH组中不同TSH水平的MS患病风险

表3 MS危险因素的多元Logistic 回归分析

2.6 MS的多因素分析以MS为因变量，以性别、年龄、TSH、FT4、TPOAb、FPG、2 h PG、TG、LDL-C、HDL-C、SBP、DBP、WC、BMI为自变量，进行 Logistic 回归，结果显示，TSH、TG、WC是影响MS的独立危险因素，见表3。

2.7 血清TSH水平诊断MS的ROC在SCH组中，应用ROC方法评估血清TSH水平是否可以作为MS诊断的生物标志物，结果显示，TSH的曲线下面积(area under curve，AUC)为0.811(95%CI0.696～0.904)，TSH的最优截断点为8.76 mIU/L，灵敏度和特异度分别是87.5%和73.9%，阳性预测值84.3%，阴性预测值67.9%，见图1。

3 讨论

图1 TSH诊断MS的ROC结果

本研究显示合肥市包河区成人中位数MUI为210.29 μg/L，处于碘营养超适宜量状态。在此状态下SCH检出率为19.29%，其中男性8.68%，女性10.61%，女性SCH检出率高于男性，与国内其他调查结果类似[4]；MS的检出率为29.45%，其中男性15.33%，女性14.12%。尽管男性MS的检出率高于女性，但差异无统计学意义，这与国内其他调查结果不一致[5]，究其主要原因可能与调查对象不同有关，本研究较既往类似调查具有更多的排除标准。进一步分析显示，在甲状腺功能正常的对照组中MS的检出率为27.99%，而在SCH人群中MS的检出率高达34.91%，明显高于对照组；此外，在MS人群中，SCH的检出率为22.48%，而非MS人群中SCH的检出率为17.96%，MS人群中SCH的检出率高于非MS人群，这些结果提示SCH与MS之间在疾病的发生上可能存在内在联系。

SCH一般不具有特异的临床症状和体征，诊断主要依赖实验室检查，容易造成漏诊。部分学者认为，SCH是缺血性心脏病发生的危险因素，可以引起脂质代谢紊乱和心脑血管疾病。研究[6]发现，SCH患者血清中TSH水平与动脉粥样硬化相关的microRNA表达谱存在明显相关性。来自日本的一项大规模流行病学调查[7]表明，与甲状腺功能正常的女性相比较，SCH女性患MS的风险增加了1.7倍。目前，如何从SCH的角度防治MS以及心血管疾病已成为一个受到关注的热点问题。

本研究显示，与对照组比较，SCH组中女性居多，年龄较大，糖脂代谢异常更加明显，体脂与血压水平更高，提示合肥市包河区人群中SCH可能与性别、年龄以及糖脂代谢、肥胖状态以及血压水平等MS组分之间存在相关关系。与既往研究结果[8]基本一致。进一步分析表明，在SCH患者中随着TSH水平增高，MS检出率显著增加；Logistic 回归分析显示，TSH为MS发病的独立危险因素，在校正年龄、性别后，较高水平TSH(8.53～15.00 mIU/L)的SCH患者中MS发生风险明显增加(OR= 1.912，P=0.009)，表明在合肥市包河区SCH中，高水平的TSH水平可增加MS的发病风险。此外，在本研究中，ROC分析结果显示在SCH患者中TSH可作为MS诊断的血清标志物，提示TSH可作为SCH患者中MS诊断指标，在血清TSH高于8.76 mIU/L的SCH患者中应加强MS的筛查。此结果有待进一步研究证实。

目前认为，胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)为MS发病的主要病理生理机制。TSH为判断甲状腺功能减退的最敏感指标。大量研究[9]表明，TSH与IR、肥胖、糖脂代谢异常存在内在联系。TSH可促进3T3-L1细胞向脂肪细胞分化和脂肪生成[10]，并可与脂肪细胞、肝细胞上TSH受体结合，促进蛋白激酶B(Akt)磷酸化，抑制胰岛素信号转导，诱导脂解效应，增加糖异生和糖原分解，导致脂肪组织、肝脏组织中IR的发生[11]。也有研究[12-13]发现肥胖和IR人群中TSH水平升高，可能与瘦素水平增加有关，在应用二甲双胍或采取减重措施改善IR后，血清TSH水平可明显降低。Sinha et al[14]研究证实TSH直接调节特定脂肪生成/氧化基因的转录，影响脂质合成和降解效应。

总之，本研究显示合肥市包河区SCH患者中MS的组分异常更明显，MS患病比例更高，TSH为MS发病的独立危险因素，随着TSH水平升高，MS的患病风险进一步增加，TSH可作为SCH患者MS诊断标志物。因此，加强SCH的筛查以及SCH患者中MS及其组分异常状态的评估，及时给与干预治疗，将有助于本地区MS和心血管疾病的防治。