卡瑞利珠单抗联合维迪西妥单抗引起噬血综合征1例*

秦琼 丁凯 钟殿胜

患者男性，31 岁。2021年7月因乙状结肠腺癌术后2年余，肺、盆腔转移多线治疗后失败就诊于天津医科大学总医院。基因检测：ERBB2 拷贝数增加41.08，未见KRAS、NRAS、BRAF 突变。2021年7月针对ERBB2 靶点予以维迪西妥单抗联合卡瑞利珠单抗治疗。首次用药第7 天开始发热，最高39℃，血常规：白细胞（WBC）2.53×109/L，中性粒细胞（NEUT）1.14×109/L，血红蛋白（HGB）131 g/L，血小板（PLT）132×109/L。予以粒细胞刺激因子150 μg qd 连用3天及对症治疗体温控制在37℃以下。2021年8月，患者采用原方案治疗，卡瑞利珠单抗输注顺利，输注维迪西妥单抗过程中体温逐渐升高，最高39.5℃；之后每天进行体温监测，最高超过38.5℃（图1）；血培养、EBV 等均阴性；全腹CT 示：肝脾较前增大，脾脏长径165 mm；肝穿刺活检病理示：部分肝细胞水样变性，多灶点状坏死，汇管区炎，多量淋巴细胞浸润，CD8 阳性T 淋巴细胞为主。第15 天开始甲强龙80 mg qd 治疗，但体温升高至39℃，肝功能恶化（表1）。

表1 患者治疗前后实验室检查变化

本例患者病情复杂多变，经本院多学科会诊，考虑噬血细胞综合征（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）可能性大。根据HLH-2004 诊断标准，符合下述8 条中5 条即可诊断：1）发热；2）脾大；3）血细胞减少；4）高甘油三脂血症和低纤维蛋白原血症；5）在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结中找到噬血细胞；6）血清铁蛋白升高；7）NK 细胞活性降低或缺如；8）可溶性白细胞介素-2 受体（sCD5）升高。本例患者凝血功能：FIB 1.46 g/L；血常规：WBC 1.89×109/L，NEUT 1.4×109/L、PLT 94×109/L和HGB 103 g/L；血脂：总胆固醇（TC）3.89 mmol/L、甘油三酯（TG）1.51 mmol/L；Fer 11 027.59 μg/L；NK 细胞活性：NK 细胞活性减低3.7%（正常值≥4%）；sCD25 29 278 pg/mL，显著升高（正常值<6 400 pg/mL）；诊断成立。HScore 评分272分（表2）。采用依托泊苷为100 mg，d1、8，甲强龙为40 mg qd 症状明显好转。复查血常规、肝功能、凝血和铁蛋白正常。胸腹强化CT 示：脾脏缩小，长径为130 mm，肺盆腔病灶均进展，更换治疗方案。

表2 患者继发性噬血细胞综合征HScore 评分

小结HLH 是一种免疫介导危及患者生命的疾病，病情凶险，死亡率高[1-2]。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）广泛应用，不断有文献报道ICIs 相关HLH[3-5]。ICIs 单用或联合过程中出现继发性HLH 需要关注。与既往文献报道ICIs 单药或联合化疗引起HLH 不同，本例患者应用ICIs 联合抗体偶联药物继而引起。继发HLH 治疗疗效方面，部分患者仅用中低剂量糖皮质激素控制良好[4-5]，但也有患者多种联合治疗仍不能逆转病情导致死亡[6]。能否及早明确诊断可能是影响预后重要因素。本例病例提示：1）免疫相关不良反应事件治疗过程中，如出现疗效不佳，需要重新考虑诊断准确性；2）多学科团队合作非常重要，本例患者经多学科协助确诊HLH，奠定了后续治疗的成功；3）肿瘤科医生需要扩展临床思维，加深对HLH 的认识：罕见、不良反应致命；4）临床中出现全血减少、肝功能恶化、持续发热的患者要高度重视是否存在HLH 可能。