低T3综合征对心力衰竭患者预后的影响

关琳，王传合，孙志军

（中国医科大学附属盛京医院心内科，沈阳 110022）

心血管疾病是全世界人口死亡的主要原因。心力衰竭（简称心衰）是各种心血管疾病的终末表现，尽管预防、早期发现和更好的治疗措施可以改善心衰患者的预后，但心衰患者的发病率和死亡率仍然居高不下［1］。很大一部分心衰患者存在某种形式的甲状腺功能障碍，包括甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症和低T3 综合征［2］。有研究［3］发现心衰患者血清T3水平降低。同时低T3水平与心衰患者的死亡率升高有密切的关系。最新研究［4］表明，与安慰剂相比，轻度甲状腺功能减退的老年人在使用左旋三碘甲状腺原氨酸（L-triiodothyronine，LT3）治疗后，心脏收缩和舒张功能均无统计学差异。目前，关于低T3综合征对心衰患者临床预后影响的研究较少，本研究旨在通过对心衰患者相关临床资料进行大样本回顾性分析，探讨低T3综合征对心衰患者预后的意义，以提高对慢性心衰患者伴有低T3综合征的认识。

1 材料与方法

1.1 研究对象

连续收集中国医科大学附属盛京医院心内科2013年1月至2018年12月因心衰住院10 607例患者的临床资料，并建立回顾性队列数据库。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）入院时已依据纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级标准评价其心功能水平，心功能Ⅱ～Ⅳ级；（3）入院时已完善甲状腺功能指标检测。排除标准：（1）现患有或既往有器质性甲状腺疾病；（2）近期服用影响甲状腺激素水平的药物；（3）患有严重疾病，如恶性肿瘤等。

1.2 方法

本研究为回顾性研究，以查阅病历的方式进行回顾性调查，收集研究对象的临床资料包括一般情况、既往疾病史、体格检查、实验室指标及相关物理检查等。其中，实验室指标均为入院后24 h内抽取外周静脉血检测的结果；心脏彩超检查结果为入院3 d内测定的超声心动图结果。以Simpson法测量左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。肝功能、肾功能、尿酸、血清离子等大生化检查通过贝克曼AU5400或AU5800生化检测仪检测。根据患者入院后检测的甲状腺功能，将其分为低 T3 综合征组 ［游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）＜2.43 pmol/L，促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）正常］ 以及甲状腺功能正常组［FT3、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、TSH 均正常］。各项参考值为FT3 2.43～6.01 pmol/L，FT4 9.01～19.05 pmol/L，TSH 0.3～4.8 μIU/mL。分别于患者出院后3个月、6个月、1年对患者进行电话随访，主要记录患者的死亡及再住院情况，以1年内的全因死亡作为主要终点事件，终点事件发生或随访截止时间为研究数据分析截止时间。

1.3 统计学分析

采用SPSS 26.0软件建立数据库并进行统计分析，符合正态分布的计量资料行t检验，以表示；不符合正态分布的计量资料行Mann-WhitneyU秩和检验，采用M（P25～P75）表示；计数资料行χ2检验，采用率（%）表示。采用多因素Cox回归分析评价低T3综合征对心衰患者预后的预测价值。受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线比较各独立危险对1年内死亡发生的预测价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床基线情况

共纳入7 780例心衰患者资料，其中低 T3 综合征组687 例，甲状腺功能正常组7 093例。全部研究对象的平均年龄为 70岁，男性占55.2%，平均LVEF为50%，入院时NYHAⅡ级、Ⅲ级和Ⅳ级患者分别占22.8%、42.8%和 34.4%。合并冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）、高血压，2型糖尿病，心房颤动的比例分别为 66.7%、62.2%、33.2%、33.1%。低T3综合征组与甲状腺功能正常组相比，平均年龄、N末端前体脑利钠肽（N-terminal pro-B type natriuretic peptide，NT-proBNP）、尿素氮、肌酐、尿酸、血钾和cTNⅠ水平较高；白蛋白、甘油三酯、血钠、血氯、低密度脂蛋白、血红蛋白、血小板、LVEF和收缩压水平较低，低T3综合征与冠心病无关，见表1。

表1 2组基线资料比较Tab.1 Comparison of the baseline clinical data of the two groups

2.2 不同NYHA分级中NT-proBNP和FT3水平的变化

7 780例患者中，不同NYHA分级中NT-proBNP和FT3水平以中位数（95%CI）表示。NYHAⅡ级（1 770 例），NT-proBNP 938.8（399.1～2 252.875）pg/mL，FT3 3.83（3.40～4.27）pmol/L；NYHA Ⅲ级（3 330例），NT-proBNP 2 961.0（1 307.5～6 025.0）pg/mL，FT3 3.56（3.04～4.06）pmol/L；NYHA Ⅳ级（2 680例），NT-proBNP 5316.0（2 591.4～10 625.3）pg/mL，FT3 3.29（2.75～3.81）pmol/L。不同NYHA分级间NT-proBNP和FT3水平的比较采用Mann-WhitneyU检验，结果显示，随着NYHA分级的增加，NT-proBNP水平逐级升高，FT3水平逐级下降，各分级间的差异有统计学意义（P＜0.01）。见表2。

表2 各NYHA分级中NT-proBNP和FT3水平的变化Tab.2 Changes in NT-proBNP and FT3 levels in each of the NYHA classification

2.3 心衰患者预后的独立危险因素

将变量纳入多因素Cox分析模型，在校正患者性别、高血压、吸烟史、血小板、糖化血红蛋白、心率等混杂因素后，发现低 T3 综合征为心衰患者死亡的独立危险因素（HR=1.381，95%CI：1.185～1.608）。低T3组1年内死亡风险是甲状腺功能正常组1.381倍，见表3、4。

表3 单因素Cox生存分析Tab.3 Univariate Cox survival analysis

2.4 患者出院后的生存情况

Kaplan-Meier分析结果显示，低T3综合征组与甲状腺功能正常组1年内死亡终点事件有统计学差异（χ2=244.7，P＜0.000 1），见图1。

图1 低 T3 综合征组与甲状腺功能正常组心衰1年内死亡累积比例Fig.1 Cumulative proportion of deaths due to heart failure in the low T3 syndrome and normal thyroid function groups within one year

2.5 ROC曲线比较T3和NT-proBNP对心衰患者预后的预测价值

采用ROC曲线的约登指数确定T3预测心衰1年内死亡发生的最佳界值，T3的最佳界值为3.12 pmol/L，曲线下面积为0.702，灵敏度为56%，特异度为76%。NT-ProBNP最佳界值为5 106 pg/mL，曲线下面积为0.730，灵敏度为61%，特异度为73%。T3与NT-proBNP曲线下面积差异有统计学意义（Z=2.998，P=0.002 7），见图2。

图2 T3和NT-proBNP对心衰患者预后的预测价的ROC曲线比较Fig.2 Receiver operating characteristic curve comparison of T3 and NT-proBNP for predicting the prognosis of patients with heart failure

3 讨论

甲状腺激素对心脏具有正性肌力作用，并与肾上腺素能系统相互联系［5］。甲状腺激素通过调节周围血管张力使血流动力学发生改变，进而影响心室的收缩功能。同时，T3通过对肌球蛋白亚型和调控蛋白的作用来增加收缩力和舒张速度；此外，T3可以降低包括冠状动脉在内的血管阻力，并促进冠状动脉的血管生成［6］。

既往研究［7-8］表明，心衰患者的FT3水平可能较低，但TSH和FT4水平在正常范围内。与此同时FT3水平的降低可能与心衰的严重程度成正比，较高的TSH、FT4水平和较低的FT3水平均可能导致更严重的心衰症状出现，并且还增加了心脏移植或全因死亡率的风险。IERVASI等［9］的前瞻性研究发现，FT3是预测心脏病患者累积死亡最有价值的指标。提示低T3综合征是预测心脏病患者死亡风险的有效指标，可能直接与心脏病患者的预后不良有关。同时与NYHAI-Ⅱ类患者相比，NYHA Ⅲ～Ⅳ类疾病患者的FT3水平较低。本研究也证实了随着NYHA分级的增加，T3水平逐级递减，各分级间的差异有统计学意义。

PINGITORE等［10］通过多变量模型预测全因和心源性死亡，发现低T3水平是心衰患者死亡的独立预测指标。PFISTER等［11］对615例心血管疾病患者的研究发现FT3和低T3综合征是死亡的预测指标，与NT-proBNP和其他已知的心血管风险指标无关。CHUANG等［12］通过纳入106例急性失代偿性心衰患者，最终发现T3水平似乎是心衰重症患者全因死亡和心脏死亡的独立预测因子，高NT-proBNP和低T3水平预示长期预后较差。本研究通过多因素Cox分析同样证实低T3综合征是心衰患者死亡的独立危险因素。低T3组1年内死亡风险是甲状腺功能正常组的1.381倍。

表4 多因素Cox生存分析Tab.4 Multivariate Cox survival analysis

本研究结果显示，在慢性心衰患者1年内死亡的独立危险因素中，利用ROC曲线的约登指数确定T3预测心衰1年内死亡发生的最佳界值，T3的最佳界值为3.12 pmol/L，比诊断低T3综合征的界值（2.43 pmol/L）高，便于临床医生早期识别伴有甲状腺功能水平异常的心衰患者，给予及时有效的治疗。

综上所述，低T3综合征可以独立预测心衰患者死亡等结局事件，但本研究存在局限性，属于单中心回顾性研究，死亡样本量有限，与此同时本研究所用的数据库缺乏患者入院后的用药记录，因此，不能反映慢性心衰整体人群的情况，服用甲状腺素制剂、糖皮质激素、胺碘酮、肝素、普萘洛尔等药物患者的甲状腺功能指标可能会对结果造成影响。迄今为止，对于心衰患者补充左甲状腺素等药物进行替代治疗结果尚不统一，仍需要进行更大规模的研究以确定其临床应用价值。