估算的血浆容量在心力衰竭中的研究进展

张燈辉, 郭任维

(1. 山西医科大学汾阳学院, 山西 汾阳, 032200;2. 山西省汾阳医院/山西医科大学附属汾阳医院 心内科, 山西 汾阳, 032200)

血管内腔室中血浆的总体积称为血浆容量(PV), PV超负荷可引起充血，充血定义为由左侧心脏充盈压升高引起的细胞外液积聚的体征和症状[1], 临床可表现为外周水肿和肺水肿。研究[2]表明，充血本身会导致心脏结构、功能状态的改变，包括心室重构、冠心病进展、神经激素和炎症激活、血管适应性和心力衰竭(HF)进展。充血增加与患者的发病率和病死率增高有关，缓解充血有助于优化HF患者的治疗和管理[3]。PV负荷较高的HF患者可能伴有肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活，而过度的神经激素活化会引起水、钠潴留，从而导致血液动力学充血和血管外水肿[4], 此外高PV负荷会导致HF患者心肌耗氧量增加、心室进行性扩张、室壁应力增加，从而加剧心肌缺血[5]。因此，控制PV负荷可作为改善HF患者预后的治疗目标。放射性同位素分析是测量PV的最佳方法，但其价格昂贵; 患者的症状和体征可以一定程度上反映出容量超负荷，但缺乏特异性和观察者间的差异性，导致其准确性不高; 超声心动图可以较为直观地评估充血状况，但受设备本身及操作者水平影响，其可复制性不高。一种可以简单量化患者PV程度的无创指数具有临床价值和潜在的预后效用。估算的血浆容量(ePVS)可用基于体质量、红细胞比容、血红蛋白的公式简单计算，因其成本低，实用性强，可为不同HF条件下患者的个性化治疗提供指导。

1 PV计算公式

目前, PV具有代表性的计算公式分别为Strauss公式与Hakim公式，两者都可获得PV的相对值，并基于常规变量(血红蛋白、红细胞比容、体质量)进行计算。

1.1 Strauss公式

1.2 Hakim公式

Hakim公式是基于患者的红细胞比容与干体质量进行计算，具体公式为: 实际血浆容量(aPV)=(1-红细胞比容)×[a+b×干体质量(kg)]。其中，红细胞比容是一个分数，男性患者 a=1 530, 女性患者 a= 864, 男性患者b=41, 女性患者b=47.9。而LONGO DL FAS等[8]在之前的文献中提出了理想血浆容量这一概念，具体公式为: 理想血浆容量(iPV)=c×干体质量(kg), 其中男性患者c=39, 女性患者c=40。随后LING H Z等[9]根据计算出的aPV与iPV, 推导出相对血浆容量计算公式，即患者偏离理想PV程度的指数，具体公式为: 相对血浆容量(Hakim公式, ePVS)=[(aPV-iPV)/iPV]×100%。

该公式临床具体应用时，需要获得患者的血常规报告及干体质量(即在非充血状态下测量的体质量)，如某男性患者血常规结果提示红细胞比容为35%, 干体质量为65 kg, 则a=1 530, b=41, c=39, 代入公式计算ePVS为1.08。但在实际临床中，由于HF患者经常持续水肿，干体质量难以准确测量，故该公式计算的结果可能与实际存在一定偏差。

2 ePVS与实际测量的PV之间的联系

LING H Z等[9]评估了Hakim公式计算的PV与采用125I标记的人血清白蛋白(125I-HSA)测定的PV间的一致性。125I-HSA被证明是测定PV的金标准。患者仰卧30 min后，取初始血样，经肘静脉导管注入185～200 kBq的125I-HAS, 然后每隔60 min从对侧手臂定期采集血样，计算白蛋白的毛细血管逃逸率，结果表明, 30例稳定的男性充血性心力衰竭(CHF)患者的PV测定值与计算出的ePVS呈中度相关(r=0.51,P=0.006), 119例健康受试者的实际测定值与估计值呈中度正相关(r=0.68,P<0.001)。DEKKERS C C J等[10]在10例糖尿病患者中，评估了采用Strauss公式计算的ePVS与采用125I-HSA测定的PV间的一致性，结果显示两者具有较好的相关性(两者林氏一致性指数为0.6,P<0.01)。另一项研究[11]比较了Hakim公式、Strauss公式计算的ePVS与131I标记白蛋白的标准化指示剂稀释技术测量的PV的相关性，该研究共纳入了110例稳定的慢性HF患者，结果表明，用Hakim公式计算的PV与实测值呈中度相关(r=0.64,P<0.001), 而用Strauss公式计算的PV与实测值呈弱相关(r=0.162,P=0.999)。

3 ePVS在不同HF患者中的临床意义

3.1 慢性HF

研究已经证实，无论CHF患者左心室射血能力如何, ePVS都与其预后密切相关。

一项基于Valsartan心力衰竭试验(Val-HeFT)的事后分析[9]评估了使用Hakim公式计算的ePVS对246例稳定的射血分数减少型心力衰竭(HFrEF)患者的预后意义。研究中位随访时间为387 d (195～682 d), 其中36例患者死亡，该研究结果表明, ePVS作为一个连续变量与患者病死率独立相关(HR为1.04, 95%CI为1.02～1.07,P<0.01)。而汝奎等[12]回顾性地评估了根据Duarte公式计算的ePVS对HFrEF患者短期预后的影响，该研究结果表明，随着患者入院ePVS水平的升高，其短期病死率逐渐增高(P<0.05), 且ePVS联合HF标记物N端前脑钠素(NT-ProBNP)能够较好地预测HFrEF的短期生存预后。TOPCAT试验[13]测试了螺内酯是否可改善慢性稳定型射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)患者的临床结局，该试验的一项事后分析[14]纳入了3 414例稳定的HFpEF患者，并评估了使用Hakim公式计算的ePVS对HFpEF患者临床结局的影响，结果证明较高的ePVS与心血管死亡、全因死亡和HF住院的风险增大等复合终点独立相关，且ePVS值越高, HFpEF的长期临床结果风险越高，尤其是HF住院风险更高, (ePVS每增加5%, HF住院风险增加约10%(HR为1.10, 95%CI为 1.001～1.210,P=0.047)。KOBAYASHI M 等[15]及HUANG C Y等[16]则分别评估了由Duarte衍生的Strauss公式计算的ePVS对HFpEF患者的预后价值及其与HF住院和病死率的关系。KOBAYASHI M等[15]基于TOPCAT试验的一项事后分析结果表明, Duarte派生的ePVS是一个能够改善患者风险分层的综合充血变量。HUANG C Y等[16]则前瞻性地纳入了449例患者，研究中位随访时间为3 896 d, 基线ePVS的临界值高于5.5%时，表明PV超负荷状态和HF患者住院率及病死率的综合风险增高。此外, DUARTE K等[7]应用Strauss公式评估了1个月瞬时ePVS的预后价值以及从基线到1个月ePVS的变化，结果表明, ePVS降低(即充血减少)与较好的心血管预后独立相关[独立于常规实践中使用的临床变量，如纽约心脏协会(NYHA)心功能分级等级、Killip等级、体质量、血压、左心室射血分数(LVEF)和表皮生长因子受体]。但事实上，当血细胞比容下降时, Hakim衍生的ePVS会增加，当体质量下降时, ePVS也会减少。而体质量减轻、血红蛋白减少被发现与较差的预后相关，并可能与恶病质[17]有关，而不是充血减少，因此该指标在监测充血时可能具有误导性。

3.2 急性HF

与稳定型HF相比，急性HF患者更易发生充血[18]。对连续纳入的1 115例急性心力衰竭综合征患者进行分析[19], 根据这些患者入院时ePVS(基于Hakim公式计算)分为第1组(ePVS<41.9%,n=371)、第2组(41.9% ePVS<49.0%,n=372)和第3组(ePVS≥49.0%,n=372)。该研究结果证实，急性HF患者的全因死亡率、心脏死亡率和心脏事件发生率随入院时的ePVS增加而逐步上升(P<0.001), 且在校正了相关的混杂因素后，发现ePVS是急性心力衰竭综合征患者发生全因死亡率(HR为1.429,P<0.001)、心脏死亡率(HR为1.416,P=0.001)和心脏事件(HR为1.207,P=0.004)的独立预测因子。一项纳入了967例急性失代偿性HF患者的观察性队列研究[20]显示, ePVS是急性失代偿性HF患者病死率(P=0.012)和死亡或HF住院(P=0.012)的独立预测因子，且入院时计算ePVS可用于预测急性失代偿性HF预后的评估价值。此外，一项研究[21]表明，胸片联合基于ePVS可提高预测急性HF患者住院病死率的价值。

4 ePVS在其他人群中的临床意义

接受心脏手术患者的血流动力学对体外循环和心肌功能的波动较敏感，多数患者会存在PV超负荷(隐形充血)[22], 因此，评估术前PV对围术期患者具有重要意义。一项包括1 887例接受冠状动脉搭桥术的成年患者的回顾性队列研究[23]表明，术前ePVS较高(ePVS>-5.6%)与冠状动脉搭桥术后早期死亡的双重风险独立相关，也与并发症和住院时间延长有关。SHIMURA T等[24]评估了ePVS(基于Hakim公式计算)对经导管主动脉瓣置换术(TAVR)患者预后的影响，该研究计算了2 588例接受TAVR患者的PV状态，比较了不同分组(ePVS四分位数)患者(Q1, ePVS<5.5%;Q2, ePVS=5.5%～13.5%;Q3, ePVS>13.5%～21.0%;Q4, ePVS>21.0%)的全因病死率和术后2年内HF住院情况，结果显示，随着ePVS增加，患者死亡风险逐步增高，且在调整多个混杂因素后,Q3组(HR为1.5, 95%CI为1.08～2.09,P=0.017)和Q4组(HR为1.64, 95%CI为1.14～2.35,P=0.008)与全因死亡率独立相关。一项研究[25]分析了基于Hakim公式计算的ePVS对3 930例急性心肌梗死(AMI)患者的住院情况和长期(5年)病死率的影响。在3 930例患者中，分别有206例和200例患者在住院期间和出院后5年死亡。在调整相关因素后, ePVS仍是院内死亡(OR为1.02, 95%CI为1.00～1.04,P<0.036)和5年病死率(HR为1.03, 95%CI为1.01～1.04,P<0.001)的独立预测因子。一项纳入了1 534例AMI患者的研究[26]调查了ePVS(基于Duarte衍生)与AMI患者预后之间的关系。该研究表明, AMI患者入院ePVS与住院病死率之间存在“M 型”关系，即较高水平的ePVS与AMI患者较高的院内死亡风险独立相关，该结论与既往研究结论类似，提示ePVS可有助于识别AMI的高危受试者，但两者均为观察性研究，仍需进一步证实ePVS在AMI患者中的临床作用。

5 ePVS在HF患者中的治疗作用

充血是HF患者入院和再入院的重要影响因素之一。因此，减充血治疗是HF患者住院治疗的关键。呼吸困难、端坐呼吸、肺部湿性啰音、颈静脉怒张和肺或外周水肿的临床症状和体征都表明充血，这些体征对于检测心脏充盈压的增加具有参考意义，但检测肺毛细血管楔压升高的灵敏度仅有58%, 故需要辅助检查来检测缺乏明确临床体征或症状的血流动力学充血[27]。无线植入式血流动力学监测设备可监测右心室压力，从而显著降低NYHA Ⅲ级HF患者的住院率[28], 但该检查费用较高，且为侵入性有创检查，不易被患者接受。便携式超声评估下腔静脉(IVC)直径被证明可能是评估HF患者右心房压力以及PV状态严重程度的一种无创、可靠的新工具[29]，但IVC直径易受其他因素影响[30-31]。根据血红蛋白、红细胞比容及体质量计算的ePVS可能是一种无创、方便、相对可靠及具有成本效益的临床上指导HF治疗的潜在有用工具。

钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂是目前公认的糖尿病治疗药物。一项荟萃分析[10]评估了SGLT-2抑制剂达格列净对ePVS(基于Duarte公式计算)及125I-HSA测量的PV的影响。该研究共纳入了4 533例2型糖尿病患者，其中2 295例患者接受10 mg/d达格列净治疗, 2 238例患者接受安慰剂治疗。该研究表明在HF患者中，与安慰剂相比，达格列净可使患者的ePVS降低9.6%(95%CI为8.9～10.2)。一项亚组分析[32]评估了恩格列净对96例AMI合并CHF患者ePVS(基于Hakim公式计算)的影响，结果表明，与安慰剂相比，连续应用恩格列净24周，可使患者ePVS下降9.79%。这2项研究均表明ePVS在指导HF患者的容量管理及预后方面有潜在益处，但仍需要更多的前瞻性研究进一步验证。

6 小结与展望

根据既往研究[16, 33]数据，本文建议将Duarte衍生的Strauss公式计算的ePVS>5.5作为临床评估HF患者过度充血状态的一个参照标准，这一阈值的提出有助于临床上更早地对HF高危患者进行筛选，以便早期判断、早期治疗。估算不同时间点的PV, 并将其变化与HF患者的症状、生物标志物及评估患者充血状态的超声检查进行结合，对于HF的长期容量管理和治疗效果的评估具有较高的临床价值，同时为HF患者容量状态的早期评估提供了新思路。此外, ePVS对评估围术期及AMI患者预后也具有一定的潜力，但仍需进一步研究证实。