碳酸氢钠林格液在创伤失血性休克患者液体复苏治疗中的作用

周 鑫，孙远松，李 贺

安徽医科大学第二附属医院急诊外科，合肥 230601

随着城市现代化建设速度的加快，创伤已成为1～44岁人群死亡的主要原因之一[1]。全球范围内，每年约有500万人死于创伤[2-3]。创伤发生后，不受控制的出血引起血容量迅速减少，导致失血性休克，最终造成患者死亡[4]。创伤失血性休克(traumatic hemorrhagic shock,THS)是一系列复杂的病理生理过程：大量循环血液丢失，引起组织器官供血不足和微循环障碍，导致酸中毒、全身炎症反应、凝血功能障碍和多器官功能衰竭，最终导致患者死亡[5]。目前，早期进行液体复苏以恢复循环血量和组织灌注仍然是THS的主要治疗措施[6]。血液制品虽为首选复苏液体，但在创伤早期及急救现场常难以获得，因此临床上在早期以晶体液替代。虽然限制性复苏已经在临床上被确认比传统液体复苏更加有效，但是复苏液体的选择仍然存在争议[7]。

目前，临床上常用的晶体液为乳酸钠林格液，但它会加重休克原有的乳酸酸中毒[8]。碳酸氢钠林格液是一种新型的晶体液[9]，并于2019年正式获批应用于临床。之前的研究表明，碳酸氢钠林格液可改善THS家兔的血流动力学和酸中毒[10]。然而，它在THS患者中治疗的相关报道仍然很少。因此，笔者前瞻性随机对照研究2020年10月—2021年10月笔者医院急诊外科收治的THS患者，比较碳酸氢钠林格液和乳酸钠林格液对THS患者进行液体复苏后两组间酸中毒、炎症水平、凝血功能、生存率及并发症发生率的差异，以探讨碳酸氢钠林格液对THS患者的复苏效果。

资料和方法

1 一般资料

纳入标准：(1)年龄18～70岁的多发组织或器官损伤患者；(2)根据《创伤失血性休克诊治专家共识》[11]诊断为THS；(3)受伤后2h内入院；(4)损伤严重度评分(ISS)>16分。排除标准：(1)入院前已接受过液体复苏；(2)有凝血系统疾病史或者既往服用抗凝药物；(3)有心、肺、肾或其他器官的慢性疾病史；(4)入院后1h内死亡或者复苏后30min内未达到目标血压；(5)孕妇。

本研究共纳入THS患者68例，由于THS患者需要立即开通静脉通道并进行液体复苏，而传统的随机化方法可能导致延迟治疗，并且存在多名THS患者同时到达急诊室由同一名医师进行治疗的可能，故本研究采用了与Eduardo等[12]相同的随机化方法：从研究进行开始，第1周和第3周到达诊室的患者归入LRS组，第2周和第4周到达急诊室的患者归入BRS组，以此类推。按上述方法随机分为乳酸钠林格液复苏组(LRS组)33例，其中男性23例，女性10例；年龄19～67岁，平均50.6岁；碳酸氢钠林格液复苏组(BRS组)35例，其中男性21例，女性14例；年龄20～66，平均46.7岁。两组患者在年龄、性别、致伤原因、到达急诊室的时间、一般资料、常规凝血实验指标等方面差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究经过安徽医科大学第二附属医院医学伦理委员会批准(YX2020-090)，患者或其家属自愿参加本研究，并签署知情同意书。

2 方法

所有患者到达急诊室后，均立即开通静脉通道、监测血压、维持呼吸道通畅(必要时气管插管)、吸氧等抢救措施。两组患者均接受如骨折的包扎固定、开放性伤口的清创缝合、腹部脏器损伤的开腹手术等针对性治疗，同时均以胶晶比1∶2的比例进行液体复苏，收缩压在30min内控制在80～90mmHg[13]。通过调整液体输入量和速度，将患者收缩压维持在该水平1h(在笔者医院，液体复苏和急救术前准备通常在1h内完成，故本研究选择1h为时间节点)。不同之处在于BRS组晶体液为碳酸氢钠林格液，而LRS组为乳酸钠林格液。在30min内收缩压未达到目标水平的患者被排除在外。

表1 两组患者入院时基础资料比较

3 主要实验器材及试剂

高速低温离心机Eppendorf(德国)；生理功能监护仪iPM 8(合肥迈瑞仪器有限公司)；i-STAT便携式血气分析仪及电子模拟器；中科精瓒血栓弹力图仪WITEYE T1000(安徽省卓研工贸有限公司)；活化凝血检测试剂盒(安徽省卓研工贸有限公司)；IL-6、INF-α双抗体ELISA试剂盒(购自美国Genzyme公司,所有的操作步骤均严格按照试剂盒说明书进行)；乳酸钠林格注射液500mL/袋(安徽双鹤)；碳酸氢钠林格液500mL/袋(江苏恒瑞)。

4 观察指标

所有患者在入院时记录一般资料、ISS、收缩压、舒张压、血常规指标、常规凝血实验指标等。于入院时及复苏后1h采集静脉血及动脉血。通过酶联免疫吸附实验检测白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。便携式血气分析仪检测酸中毒情况。血栓弹力图检测凝血功能在采集血样后1h内进行[14]。随访并统计患者入院后28d内的生存率，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、多器官功能障碍综合征(MODS)及弥散性血管内凝血(DIC)等并发症的发生率。

本实验检测的血栓弹力图参数包括:(1)R值，即凝血反应时间，指血样自置入TEG仪器检测开始至第1块纤维蛋白凝块形成(描记幅度达2mm)所需的时间(min)，反映参加凝血过程(包括内源性、外源性、共同凝血途径)所有凝血因子的综合作用，正常值5～10min[15]。(2)K值，即凝血时间，从R时间终点至描记图幅度达20mm所需的时间(min)，反映血凝块的形成速度，正常值1～3min。(3)MA值,TEG图上的最大振幅，即血凝块最大强度(mm)[15]。反映正在形成的血凝块的最大强度及其形成的稳定性。MA值的大小主要受纤维蛋白原及血小板两个因素的影响，其中,血小板的作用 (约占80%)较纤维蛋白原(约占20%)大，两者的数量及功能均会影响MA值，正常值50～70mm[15]。

5 统计学分析

结 果

两组患者复苏前动脉血乳酸、pH、外周血IL-6及TNF-α比较差异均无统计学意义(P>0.05)。复苏后1h，两组患者动脉血乳酸及pH水平均有所改善，BRS组改善更加明显(P<0.05)；复苏后1h，两组患者外周血IL-6和TNF-α水平均较复苏前明显升高，BRS组升高较小(P<0.05)，见表2。

两组患者复苏前外周血血栓弹力图指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。复苏后1h，两组患者外周血R值和K值均较复苏前延长，BRS组变化较小(P<0.05)。复苏后1h，BRS组外周血MA值有所改善(接近正常值)，而LRS组外周血MA值进一步减小(P<0.05)，见表3。

两组间比较，BRS组28d生存率高于LRS组，但差异无统计学意义(P>0.05)。两组间并发症发生率比较，BRS组明显低于LRS组(P<0.05)。见表4。

表2 两组患者间乳酸、pH、IL-6和TNF-α比较

表3 两组患者间凝血功能比较

表4 两组患者28d生存率和并发症发生率比较

讨 论

液体复苏目前仍然是THS的关键治疗方法。早期进行液体复苏可恢复患者循环血量、保证组织和器官的血液灌注，直接关系到患者的预后[16]。等渗晶体液目前仍然是THS患者复苏液体的主要组成部分[17]。然而，大量晶体液的输入可导致稀释性凝血功能障碍，增加ARDS和MODS的发生率[18]。近年来，限制性液体复苏被广泛提倡。研究表明，限制性液体复苏可以减少血液制品和晶体液的使用，抑制ARDS和MODS的发生，降低病死率[19]。本研究通过比较THS患者经过碳酸氢钠林格液和乳酸钠林格液限制性复苏后血乳酸、pH、IL-6、TNF-α、血栓弹力图各指标、28d生存率和并发症发生率的差异，探讨了碳酸氢钠林格液对THS患者的治疗效果。

创伤发生后，大量循环血液的丢失及组织灌注的不足，导致细胞无氧酵解取代有氧呼吸，引起乳酸的大量产生[20]。Jean等[21]的研究表明，休克后血液中的乳酸水平上升到基础水平的5倍，并且其清除率会明显降低。研究表明，乳酸水平与THS患者的并发症发生率和病死率呈正相关，可作为THS患者治疗和评估预后的指标[22]。乳酸钠林格液虽然被广泛应用于THS患者的液体复苏治疗，但它存在着明显的局限性，如增加乳酸堆积、加重休克固有的酸中毒[23]。笔者研究表明，与乳酸钠林格液相比，碳酸氢钠林格液能够明显降低THS患者的乳酸水平、升高pH、改善酸中毒。这可能与其特有的HCO3-缓冲系统有关。虽然LRS组乳酸水平也略有降低，这可能与晶体液输入引起的血液稀释有关。

TNF-α是由T细胞和巨噬细胞释放的上游促炎因子，可启动多种其他炎症因子的释放，是炎症反应中最早释放的炎症因子之一[24]。IL-6在创伤后早期升高，研究表明其水平与ISS相关[25]。有研究表明，创伤后TNF-α、IL-6等炎症因子释放量显著增加，可作为评估创伤患者严重程度和预测临床预后的指标[26]。因此，本研究通过检测复苏前后外周血中TNF-α和IL-6水平来评估炎症反应的程度。动物实验发现，输注乳酸钠林格液可诱导中性粒细胞的氧化应激反应，促进炎症因子TNF-α、IL-6等的释放，加重炎症反应[27]。笔者的研究同样发现，在液体复苏后，LRS组患者外周血中TNF-α和IL-6的水平显著增加，而BRS组的变化却很小，说明碳酸氢钠林格液能够显著抑制炎症反应的发生。

创伤后出血导致大量凝血物质(如凝血因子、血小板、纤维蛋白原等)丢失、血液稀释、酸中毒、低体温等因素可引起创伤性凝血功能障碍(TIC)[28]。研究发现，约1/3的严重创伤患者发生TIC，并与病死率升高有关[29]。传统的凝血试验(CCT)基于血浆水平进行检测，忽略了细胞成分(如血小板、红细胞等)在凝血过程中的作用。血栓弹力图(thromboelastography,TEG)是一种基于全血水平的检测方法，可以反映从凝血开始到血凝块形成、降解的整个过程[30]。大量研究证明，使用TEG能够更真实地反映创伤患者的凝血功能，基于TEG的输血治疗能够在合理使用血制品的同时降低THS患者的病死率[12,31]。因此，本研究采用TEG而非CCT作为评估凝血功能的指标。

有研究表明酸中毒可延缓纤维蛋白原和血小板的聚集，降低血凝块的强度和稳定性[32]。此外，炎症反应在凝血功能的改变中也发挥着作用。研究发现，HMGB-1、组蛋白H4、IL-6等促炎因子的释放可抑制血小板功能[33-34]。炎症反应的加重可能是乳酸钠林格液加重凝血障碍的另一个证据。笔者研究发现乳酸钠林格液对R值和K值有显著影响，而碳酸氢钠林格液的影响较小。此外笔者还发现，使用乳酸钠林格液后MA值进一步降低，相比之下，使用碳酸氢钠林格液后MA值有了明显改善,甚至接近于正常值。由于两组血小板和纤维蛋白原的初始数量无显著差异，因此碳酸氢钠林格液对于MA值的改善可能是由于血小板和纤维蛋白原的功能改善的结果。这也可解释为碳酸氢钠林格液中特有的HCO3-缓冲系统对酸中毒的改善以及碳酸氢钠林格液抑制炎症反应的发生。

本研究具有一定局限性：首先，研究样本量较小，可能会影响一些结果的统计分析；其次，本研究并没有对碳酸氢钠林格液抑制炎症反应的具体机制进行进一步研究。在未来，需要大样本、多中心以及具体机制的研究进一步探索。

综上所述，本研究发现碳酸氢钠林格液可显著改善THS患者酸中毒、抑制炎症反应、改善凝血功能，对THS患者的液体复苏治疗有较好的效果。

作者贡献申明：周鑫：数据收集、统计学分析、撰写初稿；孙远松：数据收集；李贺：论文修改