茵陈蒿汤合三仁汤联合体腔热灌注治疗肝胆湿热型肝癌恶性腹水的临床研究*

林麟 胡岗 蒋凉凉 王芳 詹军勇 黄菊英

原发性肝癌具有起病隐匿、进展迅速、易转移、侵袭性强、发病率和死亡率高等特点，大部分患者病情确诊时已进入中后期，从而错过最佳手术治疗时机，临床多采用放化疗手段进行治疗[1-2]。肝癌首发症状主要表现为消瘦、乏力、食欲不振、肝区疼痛、腹胀及肝大等，腹水属于晚期肝癌多发性并发症，约50%肝癌复发患者或晚期肝癌患者可出现腹水，严重影响其生存质量和生存期限[3-4]。西医针对肝癌腹水治疗手段主要包括腹腔穿刺抽液、向腹腔内注入生物反应调节剂及化疗药物等以抑制快速增长腹水，在一定程度上能够减轻病情并促进患者临床症状缓解，但是存在复发率高等特点[5-6]。中医药在肝癌腹水治疗中获得了日益广泛的应用，该治疗手段不以杀伤癌细胞为目的，而是以减轻临床症状及调整机体内环境为目标[7-8]。联合应用生物反应调节剂及西药治疗既能够直接杀死肿瘤细胞，而且疗效独特，能够有效改善临床症状，可有效提升患者临床质量且能够有效延长患者生存周期[9]。本研究选取2018 年3 月-2021 年12 月龙岩市中医院收治的62 例肝胆湿热型肝癌恶性腹水患者，分析患者联合应用茵陈蒿汤、三仁汤及体腔热灌注治疗的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年3 月-2021 年12 月本院收治的62 例肝胆湿热型肝癌恶性腹水患者。（1）纳入标准：①均经术后穿刺病理活检确诊为肝细胞癌且彩超检测结果显示有＞7 cm 腹水；②中医证型符合文献[10]《中药新药临床研究指导原则》中肝胆湿热型表现；③治疗前1 个月接受过其他抗肿瘤治疗；④预计生存周期不短于3 个月；⑤年龄18～75 岁。（2）排除标准：①有腹腔化疗禁忌证；②非肝癌引发的腹水；③合并意识障碍、精神异常或脑、骨、肺转移；④合并未控制活动性感染或重度电解质紊乱；⑤有明显出血倾向或活动性播散血管内凝血；

⑥对研究所用药物有过敏反应或脱敏体质；⑦处于妊娠期或哺乳期妇女；⑧研究期间正在接受其他中西医治疗。（3）剔除标准：不能按照研究方案规定疗程及剂量用药。（4）终止试验标准：①治疗期间病情加重；②治疗期间出现严重不良事件；③试验过程中由于自身原因中断试验；④试验过程中出现严重偏差，难以对治疗效果及试验价值进行评价。依照入院时间编号并通过随机数字表法将患者分成对照组与试验组，每组31 例。试验方案经本院伦理委员会审批后通过，患者在知情同意书上签字且能够积极配合临床治疗。

1.2 方法 对照组患者采用体腔热灌注治疗，通过超声定位穿刺点，于局部麻醉状态下抽取腹水，确保腹水排净后通过体腔热灌注法实施腹腔给药，腹腔内热灌注顺铂（生产厂家：云南生物谷药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20043888，规格：6 mL∶10 mg）60 mg/次，每周用药1 次，每个周期持续28 d，连续用药2 个周期。

试验组在对照组的基础上联合应用茵陈蒿汤及三仁汤。茵陈蒿汤组方如下：茵陈蒿50 g（先煎），丹参、金钱草、滑石各30 g，栀子、泽泻、田基黄、桂枝、猪苓各15 g，大枣10 g，豆蔻、砂仁各6 g，生甘草5 g，每日煎服1 剂，分早中晚3 次服用。三仁汤组方如下：生薏苡仁、滑石各18 g，杏仁、白蔻仁、半夏各15 g，通草、厚朴、竹叶各6 g。1 剂/d，早晚各服用1 次。每个疗程持续28 d，连续用药2 个疗程。

1.3 观察指标及判定标准（1）比较两组腹水治疗效果，显效：治疗后腹水显著减少（减少幅度≥治疗前50%）；有效：治疗后腹水减少；无效：治疗后腹水无明显变化或者腹水量增加。总有效=有效+显效。（2）比较两组肝癌近期（治疗后3 个月）治疗效果，CR：肿瘤病灶消失且持续时间≥4 周；PR：肿瘤病灶最大垂直横径及最大直径乘积显著缩小（缩小幅度＞50%），未检出新发病灶且持续时间≥4 周；SD：肿瘤病灶最大垂直横径及最大直径乘积缩小（缩小幅度＜50%）或者轻微增大（增大幅度≤25%），未检出新发病灶且持续时间≥4 周；PD：肿瘤病灶最大垂直横径及最大直径乘积增大（增大幅度＞25%）或者检出新发病灶。有效=CR+PR，疾病控制=CR+PR+SD。（3）比较两组治疗前后甲胎蛋白（AFP）、糖类抗原125（CA125）水平，采用化学发光免疫检测法进行AFP 及CA125 水平检测。（4）比较两组治疗前后生命质量改善情况，采用自制生命质量量表进行评估，各项指标总分均为100 分，分值越高则表明患者生命质量越高。（5）比较两组治疗后毒副作用发生情况，包括神经毒性、恶心呕吐、血小板减少、贫血、白细胞减少、便秘、腹泻、口腔炎。参考世界卫生组织（WHO）抗肿瘤药急性及亚急性毒性反应分度标准进行毒副作用评估。神经毒性反应评估标准如下，0 级：无不良反应；Ⅰ级：有轻微感觉异常，7 d 内不适感消失；Ⅱ级：感觉迟钝或者感觉异常，3 周内消失；Ⅲ级：不能完全消退；Ⅳ级：感觉迟钝或者感觉异常且伴有功能障碍。恶心呕吐评估标准如下，0 级：无；Ⅰ级：恶心；Ⅱ级：呕吐且可控制；Ⅲ级：呕吐频繁且需要实施对症治疗；Ⅳ级：呕吐频繁且无法控制。血小板减少评估标准如下，0 级：≥100×109/L；Ⅰ级：（75～99）×109/L；Ⅱ 级：（50～74）×109/L；Ⅲ 级：（25～49）×109/L；Ⅳ级：＜25×109/L。贫血评估标准如下，0级：血红蛋白（Hb）≥110 g/L；Ⅰ级：95～109 g/L；Ⅱ级：80～94 g/L；Ⅲ级：65～79 g/L；Ⅳ级：＜65 g/L。白细胞减少评估标准如下，0 级：白细胞（WBC）≥4.0×109/L；Ⅰ 级：（3.0～3.9）×109/L；Ⅱ 级：（2.0～2.9）×109/L；Ⅲ级：（1.0～1.9）×109/L；Ⅳ级：＜1.0×109/L。便秘评估标准如下，0 级：无；Ⅰ级：轻微便秘；Ⅱ级：中度便秘；Ⅲ级：重度便秘且有腹胀现象；Ⅳ级：重度便秘且存在呕吐现象。腹泻评估标准如下，0 级：无腹泻；Ⅰ级：短暂腹泻（不足2 d）；Ⅱ级：时间较长（＞2 d）但是未超出患者耐受度；Ⅲ级：无法耐受且需要进行对症治疗；Ⅳ级：出现血性腹泻。口腔炎评估标准如下，0 级：无症状；Ⅰ级：有红斑且患者自觉疼痛感；Ⅱ级：口腔溃疡，能够进食；Ⅲ级：口腔溃疡，可进食流食；Ⅳ级：溃疡严重，无法进食。

1.4 统计学处理 采用SPSS 23.0 软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（）表示，组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对t 检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组男17 例，女14 例；年龄23～74 岁，平均（46.58±3.29）岁；肿瘤部位如下：肝右叶14 例，肝左叶15 例，全肝2 例；体重47～76 kg，平均（65.14±3.67）kg；卡氏功能状态（KPS）评分61～81 分，平均（71.57±5.35）分；腹腔内液体量：7.1～10.4 cm，平均（8.21±0.54）cm。试验组男18 例，女13 例；年龄21～72 岁，平均（47.12±3.24）岁；肿瘤部位：肝右叶14 例，肝左 叶16 例，全肝1 例；体重46～75 kg，平均（65.38±3.62）kg；KPS 评 分62～84 分，平均（72.03±5.32）分；腹腔内液体量：7.3～10.2 cm，平均（8.24±0.57）cm。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组腹水临床治疗效果比较 试验组腹水总有效率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.415，P＜0.05），见表1。

表1 两组腹水临床治疗效果比较[例（%）]

2.3 两组肝癌近期治疗效果比较 试验组疾病控制率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组临床有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组肝癌近期治疗效果比较[例（%）]

2.4 两组治疗前后CA125、AFP 水平比较 治疗前，两组CA125 与AFP 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，试验组CA125 与AFP 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后CA125、AFP水平比较（）

表3 两组治疗前后CA125、AFP水平比较（）

2.5 两组治疗前后生命质量评分比较 治疗前，两组各维度生命质量评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，试验组各维度生命质量评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后生命质量评分比较[分，（）]

表4 两组治疗前后生命质量评分比较[分，（）]

表4（续）

2.6 两组治疗毒副作用比较 神经毒性：对照组0 级10 例，Ⅰ级6 例，Ⅱ级12 例，Ⅲ级3 例，Ⅳ级0 例，总发生率为67.74%（21/31），试验组分别为18、10、2、1、0 例，总发生率为41.94%（13/31）。恶心呕吐：对照组0 级8 例，Ⅰ级6 例，Ⅱ级10 例，Ⅲ级5 例，Ⅳ级2 例，总发生率为74.19%（23/31），试验组分别为13、10、6、2、0 例，总发生率为58.06%（18/31）。血小板减少：对照组0 级9 例，Ⅰ级12 例，Ⅱ级7 例，Ⅲ级3 例，Ⅳ级0 例，总发生率为70.97%（22/31），试验组分别为18、7、5、1、0 例，总发生率为41.94%（13/31）。贫血：对照组0 级8 例，Ⅰ级12 例，Ⅱ级7 例，Ⅲ级4 例，Ⅳ级0 例，总发生率为74.19%（23/31），试验组分别为16、10、2、3、0 例，总发生率为48.39%（15/31）。白细胞减少：对照组0 级7 例，Ⅰ级13 例，Ⅱ级7 例，Ⅲ级3 例，Ⅳ级1 例，总发生率为77.42%（24/31），试验组分别为15、10、5、1、0 例，总发生率为51.61%（16/31）；便秘：对照组0 级12 例，Ⅰ级7 例，Ⅱ级8 例，Ⅲ级4 例，Ⅳ级0 例，总发生率为61.29%（19/31），试验组分别为13、11、5、2、0 例，总发生率为58.06%（18/31）；腹泻：对照组0 级12 例，Ⅰ级10 例，Ⅱ级6 例，Ⅲ级3 例，Ⅳ级0 例，总发生率为61.29%（19/31），试验组分别为14、11、4、2、0 例，总发生率为54.84%（17/31）；口腔炎：对照组0 级14 例，Ⅰ级8 例，Ⅱ级7 例，Ⅲ级2 例，Ⅳ级0 例，总发生率为54.84%（17/31），试验组分别为15、10、3、3、0 例，总发生率为51.61%（16/31）。两组便秘、腹泻、口腔炎及恶心呕吐发生率比较，差异均无统计学意义（χ2=0.067、0.265、0.065、1.800，P＞0.05），试验组神经毒性、血小板减少、贫血及白细胞减少发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（χ2=4.168、5.314、4.351、4.509，P＜0.05）。

3 讨论

中医认为癌症发生原因包括人体阴阳失调、气血逆乱、六淫七情劳伤等，同时还包括癌毒附着于痰湿及瘀血等有形之邪并导致癌毒蓄积，正气无法克服时即导致癌症发生[11-12]。肝癌发病之出主要由于湿热毒邪侵入肝胆，肝气乘脾，湿热在脾胃内瘀滞，脾失健运，湿困热蒸并造成痰毒产生，入肝经且导致血络瘀阻，继而血瘀形成，瘀毒痰血互结，肝失疏泄，可导致脾肺肾等脏器功能受损，继而造成水液代谢出现异常，病情缠绵致使肾脏受损，脾肾阴阳亏损，水液聚集，继而出现膨胀现象[13-14]。

肝癌所致腹水主要表现为皮色苍黄、腹部胀大等，腹水存在量大、反复发作及病情顽固等特点，中医学将其归入“水蛊”“积聚”“臌胀”等病证范畴，致病原因包括烟毒酒湿、饮食不节、情志失调、正气不足、外感湿毒等，使得脾虚肝郁、湿热蕴蒸、瘀毒内阻，晚期多伴有气血阴液不足及肾气亏损等异常，以肝为病位，可涉及肾、肺及脾等多个脏器，肝失疏泄等造成水停、血瘀及气滞并于腹中互结[15-16]。患癌之后气虚而郁，胆汁排泄受阻并出现阴阳气血逆乱等异常，湿热、血瘀及气滞相互夹杂，使得脾湿困郁、气机不畅，此乃主要病因，脏腑失调及正气虚弱为内在条件，肝肾脾功能失调为病机关键所在。肝癌腹水病理性质为虚实错杂、本虚标实[17-18]。受患者体质状况、病程、年龄、先天禀赋及治疗措施等的不同，患者个体差异较大，因此，为了提高临床疗效，有必要实施辨证施治。辨证论治为中医学精髓，但是现阶段临床关于肝癌腹水中医辨证分型标准尚不统一，临床在治疗时必须整体把握[19]。

作为临床常用重金属类化疗药物，顺铂具有骨髓抑制作用轻及渗透性强等特点，可作用于肿瘤细胞脱氧核糖核酸，能够对DNA 合成发挥抑制作用，属于细胞周期非特异性药物，能够有效杀灭肿瘤细胞，而且有效杀伤浓度维持时间较长。体腔热灌注化疗属于新型治疗手段和方法，针对腹腔扩散肿瘤等也能够取得一定的效果。

茵陈蒿汤方中茵陈为君药，可清热利湿，田基黄及栀子为臣药，解毒清热、利肝胆，生大黄通便泻热、活血化瘀，桂枝可助下焦阳气温化行水，丹参散瘀活血，滑石、泽泻、金钱草消肿利水清热，生甘草能够解毒清热、缓和药性。诸药联用可取得攻下逐水及利湿清热的功效。三仁汤以薏苡仁、白蔻仁及杏仁为君药，其中，薏苡仁渗水利湿，可取下焦湿热，白蔻仁温中化湿，能够使脾胃之邪得除，杏仁能够宣发上焦肺气，还可使肌表湿邪得以祛除。半夏、厚朴等可健脾、燥湿，滑石、竹叶、通草等具有清利湿热的效果，能够强化薏苡仁化湿清热的作用。诸药联用可取得化湿清热、分消三焦及宣畅气机的作用[20]。

AFP 及CA125 为临床检测肝癌腹水的常用肿瘤指标，其水平高低能够反映临床疗效，有助于临床对预后进行评估，AFP 及CA125 水平下降表明患者病情好转。此次研究中，两组比较，试验组腹水及肝癌治疗效果均更加显著，治疗后CA125 与AFP水平均更低，生命质量与总体健康状况评分均更高，神经毒性、血小板减少、贫血及白细胞减少发生率均更低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

综上所述，予以肝胆湿热型肝癌恶性腹水患者茵陈蒿汤、三仁汤及体腔热灌注联合治疗能够延缓病情进展并促进临床症状缓解，对于改善患者生命质量及提高其身心舒适度有重要价值。未来有必要通过增加样本量及延长研究时间的方式进一步验证体腔热灌注联合茵陈蒿汤及三仁汤在改善肝胆湿热型肝癌恶性腹水患者预后及生存品质中的应用价值。