GPR参数模型联合Fibroscan对慢性乙型肝炎肝纤维化的诊断效能

张鑫 朱桂娟 叶晓航 张荣荣 张睿 朱礼尧 姚梦础

肝纤维化早期得到有效的治疗可以逆转[1]。因此，肝纤维的早期诊断和早期干预至关重要。Lemoine等[2]构建了一个数学模型：γ-谷氨酰转肽酶/血小板比值(GPR)，可以预测慢性乙型肝炎肝纤维化，但该模型结果为定性诊断，准确度有待提高。Fibroscan是一种非侵入性肝纤维化诊断技术，以肝组织的硬度值反映肝纤维化的程度，但其对轻、中度肝纤维化的灵敏度和特异度欠佳。目前，GPR参数联合Fibroscan诊断肝纤维化程度的效能鲜见报道。本研究通过GPR参数模型联合Fibroscan对慢性乙型肝炎肝纤维化程度的评价，为临床诊断、治疗及预后提供参考。

资料与方法

一、一般资料

2015年1月至2020年12月淮安市第四人民医院肝病科收治的CHB患者161例，男118例，年龄(38.0±10.9)岁；女43例，年龄(39.0±10.5)岁。诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[3]中CHB的标准。排除标准：合并HCV、HEV、HID感染；肝细胞癌；转氨酶水平>正常值上限的10倍；大量饮酒(>20 g/d)；急性心力衰竭或怀孕。患者签署知情同意书。

二、方法

(一)血清学检查 血常规使用BC-5380全自动血液细胞分析仪检测；肝功能使用Au5811全自动生化仪检测；HBV标志物检测使用 ELISA 法(美国雅培i2000SR全自动化学发光测定仪，试剂来自仪器厂家配套试剂)。

(二)诊断模型计算公式 GPR =γ-GT实际值/γ-GT正常值上限/血小板计数×100(γ-GT正常值上限为45 U/L)。

(三)肝脏弹性值检测 使用法国Echosens公司的Fibroscan。患者仰卧位，右臂放置头部，将探头垂直放置在患者右侧7-8、8-9肋间隙，连续测量≥10次，取中位数作为弹性检测值，弹性值以kPa表示。

(四)肝脏活组织检查 在超声定位下经皮穿刺，负压吸取肝脏组织，样本长度15～25 mm，连续切片，HE和Masson染色，光学显微镜下多视野观察，根据METAVIR评分系统将肝纤维化程度分期为F0到F4五个等级[3]。分别用F0、F1、F2、F3和F4表示，其中F0为无肝纤维化，F1为轻度肝纤维化，≥F2为显著或明显肝纤维化，≥F3为进展期肝纤维化，F4为肝硬化。

三、统计学方法

采用 SPSS 19.0软件。正态分布的定量资料采用均数±标准差表示，多个变量比较采用单因素方差分析，两变量间相关性用 Spearman相关性分析，以肝脏病理结果为标准，应用受试者工作特征曲线 (ROC)分析GPR参数、Fibroscan及GPR参数联合Fibroscan(LSM)结果，评价CHB肝纤维化程度的诊断能力。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、GPR参数、LSM 值与肝纤维化病理分级相关性分析

161例CHB患者中，F0期10例，F1期32例，F2期37例，F3期31例，F4期51例。由表1可见随着纤维化分期的升高， GPR值、LSM 值也随之增高，且差异有统计学意义 (P<0.05)；Spearman 相关分析显示LSM、GPR参数与肝纤维化分级呈正相关(r=0.730、0.384，P<0.05)。

表1 GPR、LSM对不同纤维化程度患者的诊断值及相关性分析(±s)

二、GPR、LSM 值对肝纤维化的评价

将161例慢性乙型肝炎患者根据病理分级分为无明显纤维化(F<2) 和明显纤维化(F≥2)两组，再分别以GPR值、LSM值诊断F≥2 、F≥3、F=4的效能。ROC曲线结果显示肝硬度值的AUC高于GPR的AUC。见表2。

表2 GPR和LSM对不同肝纤维化的诊断能力

三、LSM值与GPR值联合诊断肝纤维化的效能

GPR与LSM联合诊断F≥2、F≥3、F=4分期时的效能，结果显示，其AUC均高于LSM和GPR单独使用时。见表3。

表3 GPR和LSM联合诊断肝纤维化的能力

讨 论

Fibroscan是通过测量肝组织硬度来评估肝纤维化程度的方法，易操作，无创、无并发症、可重复检查。肝脏组织的质地越硬，波速越快，弹性值越大。研究表明，Fibroscan检测肝脏LSM值对肝纤维化分期有较高的临床价值[4-8]。Fibroscan对肥胖、肋间隙过窄的、腹腔积液、肝损害患者的测量结果不准确[9]。目前血清学参数模型常常用于评估肝纤维化，世界卫生组织2015年指南建议使用APRI和FIB-4模型来评估肝纤维化的程度[10-11]。在诊断慢性乙型肝炎肝纤维化和肝硬化时，GPR诊断价值高于APRI和FIB-4模型[2，12-13]。但目前对GPR诊断不同分期肝纤维化的临界值还没有统一标准，GPR反映血清中基质的变化，而不是肝脏实质的降解，GPR对于肝脏缺乏特异性，GGT和PLT的变化直接导致GPR的值会有偏差[14]。

本研究结果显示， Fibroscan 、GPR与肝纤维化病理分期均呈正相关，可以用于评估CHB患者肝纤维化程度。F≥2、F≥3、 F=4 时，Fibroscan均高于GPR指标的评估结果。F≥2 时, Fibroscan在评估肝纤维化诊断效能相对较低，F≥3、F=4时准确性逐渐提高，说明Fibroscan 评估轻度纤维化的效能相对较弱，与Merli等[15]研究结果相似。而GPR评估各期肝纤维化相对比较稳定。虽然 Fibroscan 、GPR评分对显著、进展肝纤维化的诊断有较好的临床价值，但因其敏感度不算高，有可能错过早期抗病毒治疗时机，无法完全代替肝活组织检查。将LSM和GPR联合诊断时，F≥2、 F≥3的AUC分别为0.862、0.911，可以弥补Fibroscan对轻中度肝纤维化评估不足。虽然联合诊断时敏感度下降，但考虑到 LSM单独诊断时敏感度较高，二者联合诊断的低敏感度是可以接受的。LSM与GPR联合诊断特异度高于单独LSM，诊断轻中度肝纤维化时联合GPR，可以优势互补，提高诊断能力 。

总之，目前尚没有非侵入性检测方法或单一的实验室指标可以完全替代肝活组织检查，因此将非侵入性检测和实验室指标的诊断模型相结合，以可以克服使用单独方法或指标的不足。在评估肝纤维化程度时，LSM值比GPR指数更具诊断价值。GPR可作为肝纤维化和分期的诊断和预后指标。LSM值和 GPR指数 联合诊断可提高对肝纤维化的诊断能力，为临床早期诊断、治疗及预后判断提供依据。