中晚期宫颈癌的非手术治疗进展

穆红茹

（天津市蓟州区人民医院妇科，天津 301900）

宫颈癌（cervical cancer）为女性生殖系统常见恶性肿瘤，多由人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染所致，以鳞癌为主要病理类型，其早期治愈率高，预后良好，但中晚期多伴有淋巴结转移、周围组织浸润等情况，无法行根治性手术治疗，预后大多不佳[1]。目前，非手术方案已成为中晚期宫颈癌的研究热点及治疗趋势。现阶段，非手术方案包括放射治疗、化学治疗、靶向治疗及免疫治疗等，其中放、化疗为传统抗肿瘤手段，其疗效确切，应用技术日趋成熟，而靶向治疗与免疫治疗则属于新型治疗措施，其针对性强、安全性好，可进一步改善患者的生存预后，应用前景广阔[2，3]。为了探索理想的治疗方案，本文对中晚期宫颈癌的非手术治疗进展进行综述，以期为该病的治疗提供参考。

1 放射治疗

放射治疗在临床上开展较早，具有创伤小、疗效肯定等优点，是既往中晚期宫颈癌的首选治疗方案。现阶段，宫颈癌放疗可分为外照射与内照射，前者包括三维适形放疗（3-dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT）、调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）等，通过提高靶区剂量，限制盆腔及腹部器官的剂量，增强疗效的同时，降低相关毒副反应的发生风险[4，5]；后者则以腔内近距离放疗（intracavitary brachytherapy，ICBT）为主，其治疗更为精准，可提高肿瘤的局部剂量，降低周边器官受量，进一步保护正常组织，有利于患者预后的改善[6]。《宫颈癌诊断与治疗指南（第四版）》指出[7]，外放射联合内放射治疗宫颈癌为临床推荐方案。针对局限性晚期宫颈癌患者，可先行外照射完成全盆腔初始照射，随后采用腔内后装治疗，以获得满意效果。Lei C 等[8]研究显示，IMRT 联合ICBT 治疗宫颈癌效果理想，且毒副作用患者可耐受。此外，乔志安[9]报道指出，IMRT 联合腔内后装放疗与3D-CRT 联合腔内后装放疗治疗中晚期宫颈癌的疗效相当，但IMRT 的毒副反应风险更低。可见，IMRT 联合腔内近距离放疗在宫颈癌治疗中具有积极作用，对患者生存质量的改善具有重要意义，现已成为宫颈癌放疗的主要趋势。

2 化学治疗

既往研究认为[10]，宫颈癌属于化疗低敏感性肿瘤。因此，该病化学治疗多配合放疗联合应用，在放疗基础上，利用化学药物杀死肿瘤细胞，达到抗肿瘤目的。随着新型化疗药物的相继出现，其应用方案不断完善，常用药物多包括顺铂、卡铂、紫杉醇、氟尿嘧啶、依托泊苷及博来霉素等。近年来，含铂类化疗方案在宫颈癌治疗中取得了良好成效，其中，以顺铂为基础的同步放化疗已成为局部晚期宫颈癌的标准治疗方案[11]。侯洁等[12]研究显示，在放疗基础上同步应用紫杉醇与卡铂化疗，可强化治疗效果，减少不良反应。此外，诱导化疗与辅助化疗均为当前常用化疗方案，前者于放疗前开展化疗，以便在短期内减少肿瘤负荷，提高肿瘤对放疗的敏感性；后者为放疗后开展的化疗方案，用于清除放疗后残余的肿瘤细胞[13]。据刘淑荣等[14]报道指出，诱导化疗可提高局部晚期宫颈癌患者的无远处转移率，使患者生存获益。总之，化疗是一种较为有效的局部晚期宫颈癌治疗方案，有助于改善患者的预后。

3 靶向治疗

肿瘤细胞的生长增殖多依赖于促癌信号通路的激活，临床可通过靶向治疗阻断通路中络氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）等胞内蛋白及膜受体，抑制肿瘤的生长、转移，同时发挥其介导凋亡作用，达到治疗目的[15]。近年来，随着恶性肿瘤基因及靶向药物研究的不断深入，基因靶向治疗已成为现阶段中晚期宫颈癌的重要研究方向。

3.1 抗血管生成药 血管生成是肿瘤完成侵袭、转移的关键部分，可为肿瘤细胞的生长、浸润、转移提供相应营养。其中，血管内皮生长因子（vascularendothelial growth factor，VEGF）是调节肿瘤血管生成的重要分子，其过度表达与宫颈癌病情进展存在密切关系[16]。VEGF 可与细胞表面VEGF 受体相结合，进而调控下游信号分子，激活级联反应，促使血管内皮细胞增殖、分化，同时增强其血管穿透性，加强肿瘤细胞的迁移、入侵能力[17]。在宫颈癌发病过程中，HPV E6 与E7 可通过抑制p21-Rb 信号通路，上调血小板反应蛋白1（thrombospondin-1，TSP-1）、低氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）水平，增加VEGF 的表达量，致使病情进展[18]。因此，VEGF 通路可作为宫颈癌治疗的潜在分子靶点，抑制VEGF 的过度表达，对肿瘤细胞增殖及转移的调节具有重要意义。

近年来，以VEGF 为靶点的抗血管生成药受到临床的广泛关注，其中贝伐单抗（bevacizumab）最为常见。该药属于重组人源化单克隆抗体，共包含1320 个氨基酸，其中免疫球蛋白G（Immunoglobulin G，IgG）片段占93%，鼠源结构占7%，是首个获得美国食品药品监督管理局批准上市的抑制肿瘤血管生成药，且美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）于2020 年将贝伐珠单抗纳入了复发、转移性宫颈癌的一线化疗方案中[19]。在宫颈癌治疗中，贝伐单抗可与VEGF 结合，关闭相应通道，阻断其与细胞表面受体的结合，抑制级联反应，减少血管生成，以此发挥抗肿瘤作用。据Sugiyama T 等[20]报道显示，贝伐单抗联合常规化疗为可耐受方案，在宫颈癌治疗中疗效显著。同时，杨华等[21]研究指出，联合贝伐珠单抗治疗晚期巨块型宫颈癌效果良好，可明显缩小肿瘤体积，提高患者的完全缓解率，且不良反应可耐受。以上研究表明，贝伐单抗在宫颈癌治疗中安全可行，该药可通过抗VEGF 作用，抑制肿瘤血管生成，恢复肿瘤血管的通透性，降低组织间隙压力，且安全性好，临床价值显著。但贝伐单抗成本较高，其应用推广受到较大限制[22]。在此背景下，舒尼替尼（Sunitinib）、索拉非尼（Sorafenib tosylate）、帕唑帕尼（Pazopanib）、西地尼步（Cediranib）、尼达尼布（Nintedanib）等抗血管生成药的研究也取得了初步成果[23]。

3.2 表皮生长因子受体抑制剂 表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）属于跨膜糖蛋白，其家族包括EGFR/HER1、HER2、HER3 及HER4 等，具有原肌球蛋白受体激酶（tropomyosin receptor kinase，TRK）活性，可与表皮生长因子结合，导致细胞核内相关基因被激活，进而引起细胞分裂增殖[24]。据报道[25]，EGFR 在宫颈癌患者中的表达率在87.5%～100%，且EGFR 的高表达与患者低质量反应率及不良预后存在密切相关。由此提示，靶向抑制EGFR 是治疗宫颈癌疾病的有效策略。目前，针对EGFR 的靶向抑制剂主要包括EGFR 单克隆抗体与EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）两类，前者以西妥昔单抗（cetuximab）、曲妥珠单抗（trastuzumab）、尼妥珠单抗（Nimotuzumab）等药物为主，后者则包括吉非替尼（gefitinib）、埃罗替尼（erlotinib）等。此类药物可阻断EGFR 与其配体的结合，抑制受体TRK 磷酸化，干扰肿瘤细胞的生长增殖。其中，尼妥珠单抗为我国首个功能性肿瘤治疗单克隆抗体。田淑贞等[26]研究显示，尼妥珠单抗联合调强放疗+顺铂方案可缓解宫颈癌裸鼠肿瘤的生长，延长其存活时间。李璐等[27]研究指出，与单独放疗比较，西妥昔单抗联合放射明显降低了人宫颈鳞癌细胞核内的EGFR 表达，且增加了肿瘤细胞对放射的敏感度，减少了宫颈鳞癌细胞的放射抵抗，有助于疗效提升。但Pignata S等[28]研究发现，西妥昔单抗+卡铂+紫杉醇与单纯卡铂+紫杉醇方案相比，其疗效并无明显优势，可能与患者磷脂酰肌醇3-激酶基因突变引起的耐药性增强有关。总之，EGFR 抑制剂在宫颈癌治疗中具有确切作用，但其临床应用需结合患者实际情况进行综合考量，以便针对性选择药物敏感人群，充分发挥其增效作用。

4 免疫治疗

免疫系统在HPV 引起的癌变过程中具有重要作用，其与肿瘤的相互关系可分为清除、平衡与逃逸3 个阶段[29]。在清除阶段，新生肿瘤具有较强的免疫原性，可被宿主免疫系统识别进而清除；少部分存活细胞可逃避免疫系统清除进入平衡阶段，但其仍可受到免疫系统的清除压力，生长受限；当肿瘤基因突变累积至一定程度时，其平衡状态被打破，进入逃逸阶段，由此引发一系列恶性表现。因此，机体免疫微环境与HPV 宿主细胞间的相互作用是影响宫颈癌病情进展的关键因素，而保证免疫反应的持久性及有效性是提高机体抗肿瘤作用的重要思路。

4.1 免疫检查点抑制剂 免疫检查点（immune checkpoint，IC）是指免疫细胞上表达并调节免疫激活程度的重要节点，可防止T 细胞过度激活损伤机体组织，以维持自身免疫耐受，具有重要的免疫保护作用[30]。但在肿瘤细胞中，其IC 受体的表达多呈上升趋势，可躲避免疫系统监测，造成免疫反应的负向调节。对此，临床多采用免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）进行治疗，通过阻断肿瘤诱导的免疫抑制，恢复效应T 细胞功能，达到抗肿瘤目的。目前，宫颈癌的ICIs 治疗靶点多集中在程序性细胞死亡受体-1（Programmed Cell Death-1，PD-1）与细胞毒T 淋巴细胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）。其中，PD-1 抑制剂主要包括派姆单抗（pembrolizumab）、纳武单抗（nivolumab）等药物，CTLA-4 抑制剂则以伊匹单抗（ipilimumab）等药物较为常见。彭瑾等[31]详细记录了宫颈癌患者术后行PD-1 单抗序贯化疗的过程，该研究显示，患者肿瘤体积明显缩小，且未出现3 级及以上不良反应。Naumann RW 等[32]研究显示，转移性宫颈癌患者在接受纳武单抗治疗后，其客观反应率达到了26.3%，疗效确切。综合可见，ICIs 在宫颈癌治疗中具有重要作用。

4.2 过继性T 细胞治疗 过继性T 细胞治疗（adoptive T-cell therapy，ACT）是将肿瘤特异性T 细胞于体外扩增后输至患者体内，以杀伤肿瘤或激发免疫反应，发挥抗肿瘤作用[33]。其中，肿瘤浸润T 细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）中的肿瘤特异性T 细胞明显多于外周细胞，经体外白介素-2 刺激后，可大量扩增并表现较强的杀瘤效应，现受到临床的广泛关注。Marco D 等[34]研究指出，TIL 治疗宫颈癌的效果确切，但其易受到PD-1 的影响，降低其对PD-1 信号的敏感性，可能会改善临床结局。此方案在宫颈癌治疗中尚处于初步阶段，其应用值得进一步深入研究。

5 总结

非手术方案为中晚期宫颈癌的主要治疗方式，现以放疗、化疗、靶向治疗及免疫治疗最为常见。其中放、化疗一直是临床公认的基本治疗手段，二者多联合应用。随着医疗水平的不断提升，其应用技术逐渐优化、可用药物日益丰富，为中晚期宫颈癌的基础治疗提供了良好保障。靶向治疗与免疫治疗属于现代化生物治疗领域，可通过促癌信号的靶向阻断及免疫环境的正向调节发挥抗肿瘤作用，在宫颈癌治疗中具有广阔的应用前景。在此基础上，临床需依据肿瘤分期合理选择治疗手段，取长补短，保证疗效的同时最大程度减少患者的不良反应，以改善中晚期宫颈癌患者的预后，使其临床获益。