缬沙坦联合二甲双胍治疗肥胖型高血压效果的Meta 分析

范卢明，王 慧，薛 帆，李照梅，陈欣蕊

（1.昆明医科大学护理学院，云南 昆明 650500；2.昆明医科大学第一附属医院麻醉科，云南 昆明 650032）

高血压（hypertension）既是一种独立的心血管系统慢性病，同时还是冠心病、脑卒中等心脑血管疾病的重要风险因素[1]。肥胖已成为重要的公共卫生和健康问题，我国标准化肥胖率已由2004 年的3.1%上升到2018 年的8.1%[2]。肥胖者由于体内存在着大量脂肪组织，血管床面积增大，导致循环血量相对增多，心脏的每搏输出量增加，前负荷过重，血压随之升高[3，4]。然而，肥胖引发高血压的发病机制至今尚未明确，可能与交感神经系统激活、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、脂联素水平降低、瘦素增加、胰岛素抵抗和胃肠道异常等有关[5-8]。对于肥胖型高血压患者，仅仅使用降压药进行血压控制的效果并不理想，还需要控制肥胖[9]。联合使用缬沙坦和二甲双胍治疗肥胖型高血压的临床研究已有报道，然而评价二者联合效果的系统评价研究较少。本研究通过Meta 分析方法评价缬沙坦联合二甲双胍治疗肥胖型高血压的治疗效果，旨在为临床联合用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 检索PubMed、TheCochrane Library、EMbase、CNKI、万方数据库，时限从建库至2021 年7 月13 日，文献语言限制为英语和中文。英文采用“主题词”+“自由词”检索策略，检索词为valsartan、metformin、hypertension、high blood pressure；中文采用“主题词”检索策略，检索词为缬沙坦、丙戊沙坦、二甲双胍、甲福明、降糖片、高血压。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①研究设计为临床随机对照实验（RCT）；②文献报道的临床数据完整；③研究对象为肥胖型高血压患者；④干预措施为同时使用缬沙坦和二甲双胍进行治疗，对照措施为使用缬沙坦治疗；⑤主要结局指标包括收缩压和舒张压。排除标准：①动物实验研究、个案报道、综述；②无法获得全文的摘要性研究；③重复发表的研究。

1.3 数据提取 由2 名研究者独立进行文献选择和数据提取，对不一致的文献进行交叉核验。数据提取表格主要包括以下信息：①文献的基本特征（第一作者、出版年份、样本量）；②研究对象的基本资料（性别、年龄）；③干预和对照措施（分组、缬沙坦剂量、二甲双胍剂量、用药方法、疗程）；④结局指标（收缩压和舒张压）。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价 由2 名研究者按照Cochrane 手册所提供的针对RCT 的偏倚风险评价工具[10]进行判断。Cochrane 判断标准包含随机分配方法、分配方案隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果和其它偏倚来源6 个评价条目，每个评价条目的评价结果包括低偏倚风险、偏倚风险不确定和高偏倚风险3 个等级，每个等级对应若干评价标准。

1.5 文献质量评价 采用Cochrane 协助组推荐使用的GRADE 标准进行证据质量评价，主要从5 个方面（研究设计和实施过程中的局限性、间接性、不一致性、不精确性、发表偏倚）考虑是否降级，每个方面可判定为“无”“有影响”或“有较大影响”，判定为后两者则分别降低一级、两级；最终的证据质量有“高”“中”“低”和“极低”4 种。

1.6 统计学方法 采用Review Manager 5.4 软件进行数据统计分析。使用Q检验和I2评价文献的异质性，当I2＜50%、P＞0.10 时，采用固定效应模型计算合并统计量；当I2＞50%、P≤0.10 时，表明各项纳入文献之间具有异质性，采用随机效应模型计算合并统计量，并针对二甲双胍用药剂量进行亚组分析。为确保结果稳健和可靠，采用去除单项研究法进行敏感性分析。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程 利用文献检索策略初检出相关文献65 篇，根据纳入标准和排除标准逐层筛选后，最终纳入文献6 篇[11-16]，共642 例肥胖型高血压患者，其中试验组324 例，对照组318 例。文献筛选流程见图1，文献基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

图1 文献筛选流程图

2.2 偏倚风险评价 纳入的6 篇文献中有4 篇文献未详细说明采用的随机分配方法，6 篇文献均未说明采用的分配方案隐藏方法；整体文献质量中等。因纳入文献数量少于10 篇，未对纳入文献进行发表偏倚评估。纳入文献的偏倚风险评价见图2、图3。

图2 纳入文献偏倚风险

图3 纳入文献偏倚风险总结

2.3 Meta 分析

2.3.1 血压 纳入的6 篇[11-16]文献均比较了SBP，研究间异质性较小（P=0.11，I2=45%），采用固定效应模型进行分析，结果显示试验组SBP 降低幅度高于对照组[MD=-11.62，95%CI（-12.95，-10.29），P＜0.000 01]。纳入的6 篇文献均比较了DBP，研究间异质性较高（P＜0.00001，I2=95%），采用随机效应模型进行分析，结果显示试验组DBP 降低幅度高于对照组 [MD=-9.79，95%CI（-14.23，-5.35），P＜0.0001]，见图4、图5。

图4 SBP 变化森林图

图5 DBP 变化森林图

2.3.2 亚组分析 以二甲双胍的剂量不同分为250 mg和500 mg 两组，结果显示对于肥胖型高血压的DBP 降低幅度，250 mg 和500 mg 二甲双胍（MD=-7.04,95%CI：-11.83～-2.25，P=0.004）、（MD=-12.44,95%CI：-19.41～-5.47，P=0.0005）优于对照组，但异质性较高（I2分别为84%和96%）。因此，暂不能认为用药剂量是引起高异质性的原因。其他原因（如疗程、年龄、性别等）尚缺乏明确的分组依据，未做亚组分析。

2.4 证据质量评价 对于SBP，文献证据质量为高；对于DBP，文献证据质量为中等，见表2。

表2 文献质量评价结果

3 讨论

肥胖是高血压的重要危险因素，近3/4 的高血压患者超重或肥胖[17]。因此，积极预防和治疗肥胖可有效防控高血压。肥胖型高血压易合并多种心血管危险因素，临床上常导致治疗失败[18]，其原因可能是肥胖型高血压患者大多存在胰岛素抵抗现象。缬沙坦是一种AngⅡ受体AT1 拮抗剂，可选择性阻断AngⅡ和AT1 受体结合，控制血管收缩，释放醛固酮，具有良好的降压效果，已成为临床常用的降压药物。研究表明[19]，二甲双胍也有降低血压、血脂和BMI 等作用。二甲双胍促进降压作用主要与胰岛素增敏、肝糖原产生减少、水钠排出增加以及血管平滑肌舒缓等有关。

本研究将缬沙坦联合二甲双胍质量作为试验组，通过与单用缬沙坦的对照组进行比较，探索联合用药的效果，结果显示试验组SBP、DBP 降低幅度高于对照组（P＜0.05），说明缬沙坦联合二甲双胍治疗肥胖型高血压的效果好于单用缬沙坦治疗，分析认为可能是联合用药能够有效发挥协同作用，进而可有效控制血压，提升疗效。迄今为止，二甲双胍是否具有减肥作用尚未得到证实和认可，尚不能作为肥胖患者的减重药物。然而，二甲双胍的使用提升了降压效果，其作用机制可能有：①二甲双胍本身就有降压作用；②通过减轻体重从而降低血压；③二甲双胍联合缬沙坦产生了新的协同作用。为了明确二甲双胍的降压机制和过程，还需要开展更多的相关研究。本研究存在以下局限：①纳入文献存在一定程度的局限，异质性较高，对研究结果证据推荐的强度产生了比较大的影响；②由于纳入研究的文献数量较少，导致某些亚组的样本量不足，未针对疗程、缬沙坦剂量、年龄等开展亚组分析；③经过筛选后，英文文献被完全排除，一定程度上降低了研究证据的推广价值。

综上所述，缬沙坦联合二甲双胍治疗肥胖型高血压的效果较好，可有效控制血压。