不同断脐方式对早产儿结局影响的网状Meta 分析

费也珊，燕美琴，任永莲，曹馨月，闫高慧

1.山西医科大学护理学院，山西 030001；2.山西省妇幼保健院；3.山西大同大学护理学院

新生儿从母体分娩出来以后需要建立呼吸和心脏循环以适应宫外环境，而早产儿由于机体各大脏器发育不足，因此，呼吸和心脏循环建立更差。既往学者认为分娩后新生儿应立即断脐（immediate cord clamping,ICC），而目前有研究表明，胎盘输血可以有效提高早产儿铁蛋白和血红蛋白水平，从而改善贫血状态[1-2]。胎盘输血现主要通过延迟断脐（delayed cord clamping,DCC）、挤压脐带（umbilical cord milking,UCM）和宫外胎盘输血（extrauterine placental transfusion,EPT）3 种形式开展，EPT 在国内外少有报道。目前，国内外很多专业组织及机构都建议对新生儿实施延迟断脐，但国际上目前推荐的新生儿延迟断脐的时间跨度较大，有从脐带动脉搏动停止后断脐到等待胎盘娩出后断脐，时间范围30 s 至5 min 不等，没有统一的标准，且目前研究表明不同断脐时间对早产儿结局有不同的影响[1,3]。因此，根据文献具体断脐时间，本研究根据所纳入文献的DCC 时间分为3 类：DCC1（30～60 s 内断脐）、DCC2（2 min 后断脐）和DCC3（脐带动脉搏动停止后断脐）。考虑到延迟断脐的几分钟内早产儿可能出现缺氧窒息情况而延误复苏时机，近些年专家提出了挤压脐带这一概念，既可在新生儿缺氧窒息时及时进行复苏操作又不影响胎盘输血。挤压脐带的方式分为不完整挤压脐带（cut umbilical cord milking,C-UCM）和完整挤压脐带（intact umbilical cord milking,I-UCM），有研究表明两种方式对早产儿结局也有不同的影响[4]，但针对两种挤压脐带方式的研究较少，且在大量的干预研究中，两种方式及概念并没有进行区分。鉴于此，本研究将采用网状Meta 分析的方法对不同断脐方式结局指标的直接比较和间接比较进行综合评价,并对其优劣进行效果排序,旨在探讨临床最佳的断脐方式，以期为临床医务人员选择最佳、最优的断脐方式提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 计算机检索中国知网、维普数据库、万方数据库、PubMed、Science Direct、Web of Science、the Cochrane Library、EBSCO Host、Clinical Trials.gov数据库，检索时限为建库至2021 年8 月31 日。手工检索与主题相关的研究和综述的参考文献。英文检索策略为："immediate cord clamping" OR "early cord clamping"OR“delayed cord clamping" OR "delayed umbilical cord"OR "umbilical cord milking" OR "milking the umbilical cord" OR "placental transfusion" OR "preterm neonate"OR "premature infant"。中文检索策略为：（立即断脐OR 延迟断脐OR 延迟结扎脐带OR 挤压脐带OR 挤勒脐带OR 胎盘输血）AND 早产儿。

1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准：①研究类型为有关立即断脐、延迟断脐和挤压脐带对早产儿结局影响的随机对照试验（RCT）；②研究对象为早产儿；③立即断脐组为ICC（30 s 内断脐），延迟断脐组分为DCC1（30～60 s 内 断 脐）、DCC2（2 min 后 断 脐）和DCC3（脐带动脉搏动停止后断脐），挤压脐带组分为C-UCM（不完整挤压脐带）和I-UCM（完整挤压脐带），6 种干预措施任意组合；④结局指标为出生后24 h内血红蛋白水平、胆红素峰值和住院时长。排除标准：①试验组和对照组基线特征不一致的文献；②结局指标没有准确数据资料的研究；③重复文献和不能获得全文的文献；④原始文献的资料和数据无法应用的文献。

1.3 文献筛选与资料提取 由2 名经过培训的研究员根据文献纳入和排除标准独立筛选文献。提取数据，并双人核对，当意见出现分歧时，由第3 名研究者参与讨论并裁定。文献提取的主要内容包括第一作者、发表年限、研究对象的样本量及出生孕周、干预措施及结局指标等。所得文献导入EndNote 软件去重，阅读题目及摘要进行初选，下载并阅读全文进行复选，排除不符合标准的文献。

1.4 文献质量评价 由2 名研究人员独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用Cochrane 官网公布的修正版RoB2.0 作为RCT 偏倚风险评估工具。若纳入的研究完全满足上述标准，提示发生偏倚的风险低；部分满足上述标准，提示发生偏倚的风险为中度；若完全不满足以上标准，则提示发生偏倚的风险高。

1.5 统计学方法 采用R-4.1.1、Addis-1.16.6 软件进行贝叶斯网状Meta 分析。定量资料及连续性变量相关结果用均方差（mean difference,MD）描述，均方差通过效应值和95%的置信区间（95%confidence interval,95%CI）表示。采用节点分析法进行一致性检验，若P＞0.05 提示直接比较与间接比较结果一致，则选择一致性模型进行分析，反之选择非一致性模型进行分析。模型的收敛度通过Brooks-Gelman-Rubin 诊断图和轨迹密度图体现，将4个马尔科夫链-蒙特卡罗链（MCMC Chain）用于设置初始值，模型的初始值为2.5，迭代步长微调10，预迭代次数及迭代次数设定为10 000 及40 000。诊断图经过10 000 次预迭代后缩减因子的中位值及97.5%值迅速趋向于1 并达到稳定，且潜在的尺度缩减因子（PSRF）值为1；轨迹图各条MCMC 链达到稳定融合，且肉眼不能识别单条链的波动；密度图图形分布呈正态分布，与预设分布的差距很小，则提示模型收敛程度满意。网状Meta 分析结果通过表格的形式呈现；最佳干预措施的可能性排序通过等级排序图和概率分布表的形式表达。

2 结果

2.1 文献筛选结果 检索国内外常用的9 个数据库和通过其他资料补充，获得相关文献661篇，通过其他资料补充相关文献4篇，导入EndNote软件进行文献管理，剔除重复文献后剩余文献311 篇，粗略查看文章标题和摘要，排除经验总结、重复发表、综述、个案报道等文献，严格按照文献纳入和排除标准进行进一步筛选，排除结局指标不符、干预措施不符等的文献120 篇，最终得到RCT 文献36 篇，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征 本研究最终纳入36 篇[5-40]文献，共计4 108 例研究对象，共6 种干预措施，其中ICC 组1 725 例，未标明时间的DCC 组277 例，DCC1 共1 036 例，DCC2 共311 例，DCC3 共87 例，C-UCM 共56 例，I-UCM 共616 例。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

（续表）

2.3 纳入文献偏倚风险评估结果 纳入的文献中，18项研究[6,11-15,17-19,22-23,27-28,30-31,34,36,40]研究提及使用随机数字表法分组，1 项研究[33]按照入院时间随机分组,11 项研究[10,16,21,24-26,29,32,35-37]没有详细介绍随机分配的方法，18项研究[5,7-9,11-17,19-20,22-23,27,31,39]提及将随机数字放于不透明信封进行分配隐藏，所有文献基线特征一致，13 项研究[5-8,10-15,17,19,27]做到了测量者盲法，因特殊研究性质，所有文献均不能做到参与者和研究者盲法。结果数据完整，1 项研究[39]可能存在选择性报道。

2.4 直接Meta 分析 在出生后24 h 内血红蛋白水平方面，DCC1、DCC2、DCC3、C-UCM 和I-UCM 均优于ICC，其中DCC 和UCM 总体上比较与DCC1 和DCC2的比较，可能因纳入文献量有限，两者比较差异无统计学意义。在胆红素峰值方面，I-UCM 优于ICC，其余直接比较差异均无统计学意义。在住院时长方面，DCC和UCM 总体上均优于ICC，其中DCC1和C-UCM优于ICC，其余比较差异无统计学意义。具体统计值见表2。

表2 直接Meta 分析结果

2.5 网状Meta 分析

2.5.1 出生后24 h 内血红蛋白水平比较 共19 篇文献报告了出生后24 h 内血红蛋白水平，共1 958 例研究对象，涉及6 种断脐方式。网状关系图以ICC 为中心，形 成 了ICC-DCC1-DCC2 和ICC-DCC1-I-UCM 这2 个闭合环。采用节点分析法进行一致性检验，结果显示P＞0.05，选用一致性模型分析。模型的收敛度通过Brooks-Gelman-Rubin 诊断图和轨迹密度图去体现，其中参数n.adapt=10 000,n.iter=40 000，由图提示模型收敛程度满意。网状Meta 分析共产生15 个两两比较项目，其中5 个两两比较研究差异有统计学意义，从数据中可以看出，DCC1、DCC2、DCC3 和I-UCM 均优于ICC，DCC1 优于C-UCM。其余干预措施比较差异无统计学意义，详见表3。在等级排序图和概率分布表中，DCC3 是最优选择的可能性最大，而ICC 作为最差选择的可能性最大，概率排序：DCC3＞DCC2＞DCC1＞C-UCM＞I-UCM＞ICC 或DCC3＞DCC2＞DCC1＞I-UCM＞C-UCM＞ICC，因此推荐脐带动脉搏动停止后断脐为最优选择。概率分布情况见表4。

表3 出生后24 h 内血红蛋白水平的网状Meta 分析[MD(95%CI)]

表4 出生后24 h 内血红蛋白水平的概率分布

2.5.2 胆红素峰值比较 共22 篇文献报告了住院期间胆红素峰值，共2 370 例研究对象，涉及5 种断脐方式。以ICC 为中心，形成了ICC-DCC1-DCC2 和ICCDCC1-I-UCM 这2 个闭合环。一致性检验结果显示P＞0.05，选用一致性模型分析。模型的参数n.adapt=10 000,n.iter=40 000，由图提示模型收敛程度满意。网状Meta 分析共产生10 个两两比较项目，所有干预措施比较差异均无统计学意义，详见表5。在等级排序图和概率分布表中，DCC3 是最优选择的可能性最大，而DCC2 和I-UCM 作为最差选择的可能性很大。概率排序：DCC3＞ICC＞I-UCM＞DCC2，因此推荐脐带动脉搏动停止后断脐为最优选择。概率分布见表6。

表6 胆红素峰值的概率分布

2.5.3 住院时长比较 共8 篇文献报告了住院时长，共1 186 例研究对象，涉及5 种断脐方式，主要以ICC为中心，没有闭合环。一致性检验结果显示,P＞0.05，选用一致性模型分析。模型的参数n.adapt=20 000,n.iter=80 000，提示模型收敛程度满意。网状Meta 分析共产生10 个两两比较项目，所有干预措施比较差异均无统计学意义，详见表7。在等级排序图和概率分布表中，DCC1、C-UCM、I-UCM 是最优选择的可能性都很大，而ICC 和DCC2 作为最差选择的可能性很大。概率分布表提示C-UCM、I-UCM、DCC1、DCC2 概率相差不大，均在30% 左右，均优于ICC，概率排序：I-UCM＞DCC1＞C-UCM＞DCC2＞ICC，因此推荐完整挤压脐带为最优选择。概率分布见表8。

表7 住院时长的网状Meta 分析[MD(95%CI)]

表8 住院时长的概率分布

3 讨论

早产儿由于宫内生长不足，各系统的建立尚不健全，加之骨髓造血功能弱和铁储备较少等，发生贫血的概率较大，处理不当会导致早产儿心、肺功能下降，增加输血率，甚至会影响近远期认知功能和生长发育，因此建立具有足够血容量的有效循环对早产儿的生存至关重要。有研究表明，脐带结扎延迟30～45 s 会增加新生儿10～28 mL/kg 血量，延迟5 min 血量将增加16～45 mL/kg，因此，在DCC 过程中机体所获得血量是呈时间依赖性的[41]。等级排序结果提示在出生后24 h 内血红蛋白水平方面，脐带动脉搏动停止后断脐最优，提示在脐带动脉搏动停止后断脐可让新生儿得到充分的血供，能有效预防新生儿贫血的发生。与国际助产士联盟和国际妇产科联盟（International Confederation of Midwives and International Federation of Gynecology and Obstetries）提出的脐带结扎时间安排在脐带搏动停止后[42]相一致。这可能与脐带动脉搏动停止后断脐可让新生儿得到充分的生理性胎盘输血的特性有关，生理性胎盘输血受新生儿体内反射调节影响，当新生儿循环和胎盘循环压力平衡时，脐动脉搏动自然停止，新生儿达到最佳血容量，胎盘输血终止，此时新生儿体内的血量对新生儿来说是最合适的。有研究表明，DCC 可升高新生儿的血红蛋白和红细胞压积水平，尤其是脐带动脉搏动停止时结扎脐带和胎盘娩出后结扎脐带效果更为显著[3]。Rhoades 等[2]报道，延迟断脐3 min 或脐带动脉搏动停止后断脐可增加胎盘对新生儿的输血量，血红蛋白、红细胞压积和红细胞数量明显升高，对预防缺铁性贫血有积极作用。由于影响胎盘输血的因素有很多，其中产后应用宫缩药物的种类和时间、新生儿与胎盘的相对位置是影响较大的因素，考虑到早产儿的特殊性，对DCC 的最佳时机还有待进一步深入研究。

理论上随着断脐时间的延迟，新生儿从母体获得了更多的血液及红细胞，红细胞破坏和患红细胞增多症的风险也就增大，而红细胞增多症将进一步导致红细胞破坏，使外周血中胆红素生成增多，从而增加患病理性黄疸的风险和光疗时间；其次，挤压脐带通过挤压的方式进行胎盘输血也可能会造成血细胞的破坏。但本研究提示5 种断脐方式的胆红素峰值比较差异均无统计学意义，说明与立即断脐相比，延迟断脐并不会明显影响早产儿黄疸及治疗，对胆红素峰值的影响可能不大，挤压脐带也并没有因为挤压而对血细胞造成额外的破坏。国内一篇系统评价显示，出生后＞30 s 且＜2 min 断脐与立即断脐相比，两组间贫血、出生后第1天红细胞增多症和出生后病理性黄疸发病风险差异无统计学意义[43]；而出生后≥2 min、脐血管停止搏动或胎盘排出后断脐贫血发病率较立即断脐组低，尽管出生后第1 天红细胞增多症的发病风险较高，但病理性黄疸的发病率差异无统计学意义，提示胆红素水平的升高在可控范围内，与相关研究结果[1,44]一致。等级排序提示，脐带动脉搏动停止后断脐胆红素峰值最低，是最优选择的可能性最大，提示新生儿胆红素峰值可能与断脐时间有关，但是胆红素峰值仍在安全范围内，并不会显著影响黄疸的发生，这可能还是与脐带动脉搏动停止后断脐让新生儿得到充分的生理性胎盘输血的自身调节机制有关。因此，目前尚没有足够的证据证明延迟断脐会造成红细胞增多症和病理性黄疸，或增加胆红素值和光疗的风险，但仍需进一步的研究和探索。

早产儿因出生后适应性低，易导致病理性黄疸、脑室内出血、脓毒血症、机械通气时间延长及红细胞输注需求增加、病死等不良结局。因此，为了更早、更好地降低各种并发症的发生率，改善早产儿的预后，把握早产儿娩出后的黄金时间尤为重要。而延迟断脐和挤压脐带正是简便、可行的方法。概率分布表提示立即断脐的住院时间最长，延迟断脐和挤压脐带对减少早产儿的并发症具有更显著的作用，能够缩短治疗时间和减少治疗成本，其中推荐完整挤压脐带为最优选择。Hosono 等[4]发现，在胎龄＜29 周的早产儿中，C-UCM与I-UCM 比较，其在住院期间不需要输血的概率和出生后21 d 内输注红细胞悬液的平均次数比较差异无统计学意义。另一项前瞻性研究发现，在胎龄＜35 周的早产儿中，C-UCM 和ICC 比较，其在血红蛋白水平、脑室内出血的发生率和输血需求方面差异无统计学意义[45]。但在2019 年，一项多中心试验提前停止，原因是暴露于I-UCM 的婴儿，特别是在妊娠23～27 周的婴儿中，严重脑室内出血的发生率增加[46]。与加拿大新生儿网络的报告结果[47]相似，胎龄较低的婴儿中严重脑室内出血的发生率较高。究其原因发现，胎龄与严重脑室内出血风险呈负相关关系，挤压脐带可引起动脉压和脑血流量的大幅振荡波动，进一步增加脑灌注的波动，从而导致低胎龄早产儿发生严重脑室内出血的可能性增加。间接比较显示，C-UCM 和I-UCM 两组比较差异无统计学意义，提示对早产儿来说，不同挤压脐带方式对胎盘输血的效果是相似的，UCM 与DCC 和ICC 相比并无明显优势，且对于＜28 周早产儿不可使用挤压脐带。但由于挤压脐带与延迟断脐相比耗时短，不影响对新生儿及时复苏和救治，且操作简便，因而对于出生时窒息的早产儿来说，挤压脐带断脐更具有可行性。

本研究存在以下不足：①纳入的中文文献多于外文，可能存在一定的地域偏倚；②纳入的中文文献质量均不高，大多未提及分配隐藏以及盲法的实施；③网状Meta 分析中不同研究早产儿出生的孕周、延迟断脐时新生儿的高度，以及挤压脐带的长度、次数和速度不同，没有进行分层分析，对直接和间接比较结果可能有一定的影响；④因纳入的文献DCC 时间说明大多不准确，本研究DCC 时间分配存在局限，仅能显示30～60 s内断脐、2 min 后断脐和脐带动脉搏动消失后断脐的优劣排序；⑤结局指标只包括了出生后24 h 内血红蛋白水平和住院期间胆红素峰值，关于多个时间点的结局指标需进一步完善数据。

4 小结

与立即断脐相比，脐带动脉搏动停止后断脐或完整挤压脐带可以提高早产儿出生后24 h 内血红蛋白水平，有效预防新生儿贫血的发生，同时对病理性黄疸、胆红素峰值和红细胞增多症的影响可能不大，但其对减少早产儿并发症的发生具有显著作用，进而缩短治疗时间和减少治疗成本。本研究虽对出生后24 h 内血红蛋白水平、胆红素峰值和住院时长进行了一定的概率排序，但因住院时长这一结局的纳入文献未涉及脐带动脉搏动停止后断脐这一干预措施，因此，结局的可靠性仍待探讨，后期仍需大样本、多中心、高质量的临床RCT 加以验证。