二肽基肽酶-4抑制剂上市后药品不良反应信号挖掘与分析*

王 虎，董文娟，周春巧，张雪林，丁晓莉，王 松，刘海林，2△

（1.重庆两江新区第一人民医院，重庆401121；2.中国人民解放军陆军军医大学药学院药物研究所，重庆400038）

糖尿病是一种因遗传因素和环境因素相互作用而 引起的慢性代谢性疾病。我国18岁及以上居民糖尿病患病率为11.9%，已成为全球糖尿病患者最多的国家［1］。糖尿病涉及心、脑、肾、眼、足、周围神经等，其并发症已成为最终导致糖尿病患者死亡的主要原因［2］。二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂为新型口服降血糖药物，可显著降低2型糖尿病患者的血糖及糖化血红蛋白水平，并抑制或延缓糖尿病并发症的进展［3］，且具有不增加体质量、低血糖发生率低、用药依从性好等特点，已被广泛应用于2型糖尿病的一线治疗。目前，国内应用较广的DPP-4抑制剂主要有西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀。由于该类药物上市时间较短，其药品不良反应（ADR）相关资料多来源于临床研究，缺乏真实世界的安全数据对比。美国食品药物管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）为美国药品上市后的主要监测体系，会实时收集发生在全球各个国家与用药相关的安全报告及上市后临床研究报告［4］。该数据库已收集超过1 000万份ADR报告，可有效用于发现新的、潜在的ADR及评估药物使用风险，为用药决策提供参考。本研究中对西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀上市后的ADR信号进行挖掘与分析，以促进临床合理用药。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 数据来源与处理

采用计算机检索FAERS 2004年1月1日至2021年3月31日的西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀的ADR报告；提取数据时限定目标药物药品通用名为“Sitagliptin”“Saxagliptin”“Alogliptin”“Linagliptin”。所有ADR数据均以《国际医学用语词典》的首选语进行编码。排除重复、非怀疑药品和信息不完整报告，最终得到以目标药物为首要怀疑药物的ADR报告数据。

1.2 ADR信号检测

报告比值比（ROR）法是药品ADR信号挖掘的常用方法，其灵敏度高、偏倚小，故采用ROR法检测西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀的ADR。重点关注ROR较高、药品说明书尚未提及及文献报道较少的ADR信号。信号检测标准：1）a≥3；2）当ROR的95%置信区间（CI）下限＞1时，提示1个可疑信号生成。ROR算 法 列 表 见 表1。ROR=（a/c）/（b/d）；ROR的

表1 ROR算法列表Tab.1 ROR algorithm list

2 结果

2.1 ADR报告基本情况

共纳入63 944份ADR报告，分别为西格列汀48 265份、沙格列汀6 969份、阿格列汀1 654份、利格列汀7 056份。排除信息未知报告，西格列汀和利格列汀的女性ADR报告数量高于男性；沙格列汀和阿格列汀的男性ADR报告数量高于女性。ADR主要年龄范围西格列汀为65～74岁；沙格列汀、阿格列汀和利格列汀为45～64岁。西格列汀、阿格列汀、利格列汀ADR上报人群多为医师或其他医务人员，药师上报数量较少；沙格列汀ADR主要上报人员为其他（患者或社区工作人员等），提示沙格列汀ADR已被引起重视。详见表2。

表2 ADR报告基本情况［份（%）］Tab.2 Basic information of ADR reports［case（%）］

2.2 ADR信号及强度

4种DPP-4抑制剂在器官/系统分类中的ADR信号检测结果见表3。将4种DPP-4抑制剂作为一个整体，其总体ADR信号强度在器官/系统分类中存在差异，详见图1（器官/系统分类编号同表3）。可见，4种DPP-4抑制剂涉及内分泌疾病，新陈代谢与营养不良，血管病，肝胆疾病，胃肠道疾病，肾脏和泌尿系统疾病，良性、恶性肿瘤及不明新生物（包括囊肿和息肉）的总体ADR信号强度较强［ROR（95%CI）＞1.5］。4种DPP-4抑制剂在主要器官/系统分类中的ADR信号检测结果见表4。

图1 4种DPP-4抑制剂在器官/系统分类中的总体ADR信号强度比较Fig.1 Comparison of overall ADR signal intensity of four DPP-4 inhibitors in the organ/system classification

表3 4种DPP-4抑制剂在器官/系统分类中的ADR信号检测结果Tab.3 Results of ADR signal detection of four DPP-4 inhibitors in the organ/system classification

3 讨论

在机体的糖代谢过程中，胰高血糖素样肽-1是一种重要的肠促胰岛素，其通过与特定的G蛋白偶联受体结合，促进胰岛B细胞分泌胰岛素，并抑制胰高血糖素分泌，从而发挥降血糖作用［5］。生理条件下，胰高血糖素样肽-1会迅速被内源性DPP-4降解；DPP-4抑制剂则可通过抑制DPP-4对胰高血糖素样肽-1的降解而起到降低血糖作用［6］。目前，使用较广泛的DPP-4抑制剂主要有西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀。作为一类新型口服降血糖药物，DPP-4抑制剂降血糖效果好、不影响患者体质量，且低血糖风险低，已成为临床2型糖尿病重要的一线治疗药物［7］，但其ADR也会影响治疗效果。

低血糖是降血糖药物治疗过程中最常见的ADR。DPP-4抑制剂以葡萄糖依赖性方式促进胰岛素分泌，发生低血糖的风险较低。DPP-4抑制剂单药治疗及与其他不引起低血糖的降血糖药物联用均不会升高低血糖的发生率［8］。本研究中，4种DPP-4抑制剂低血糖ADR信号均较高，可能与其联用其他降血糖药物有关［9-10］。由表4可知，在内分泌疾病系统中，4种DPP-4抑制剂痛风ADR信号均较强。KUTOH等［11］和FUCHIGAMI等［12］的研究显示，阿格列汀在使用过程中，患者的血尿酸水平明显升高，与本研究结果一致。DPP-4抑制剂可引起甲状腺炎［13］。本研究结果显示，4种DPP-4抑制剂在甲状腺疾病方面ADR信号明显。抗利尿激素分泌异常的ADR在药品说明书及相关文献中均未提及，使用过程中应重点监测。

表4 4种DPP-4抑制剂在主要器官/系统分类中的ADR信号检测结果Tab.4 Results of ADR signal detection of four DPP-4 inhibitors in the main organ/system classification

心血管并发症是糖尿病主要的慢性并发症，降低糖尿病患者心血管风险是评价降血糖药物有效性及安全性的重要指标。DPP-4抑制剂可通过增加体内胰高血糖素样肽-1和其他血管活性肽的水平，发挥潜在的心脏保护作用［14］。也有研究显示，DPP-4抑制剂不增加也不降低2型糖尿病患者的心血管疾病发生率或病死率［15］。西格列汀可能增加心力衰竭患者的住院风险［16-18］，但需进一步确认。本研究结果显示，在首选语血管病层级，阿格列汀较西格列汀、沙格列汀、利格列汀ADR信号更强，提示阿格列汀可能与血管相关性ADR关系更密切。本研究中，4种DPP-4抑制剂对心力衰竭ADR信号强度均较弱［ROR（95%CI）＜1.5］，但阿格列汀血栓性脑梗死ADR信号强度高于西格列汀、沙格列汀和利格列汀。沙格列汀和阿格列汀胃食管静脉曲张ADR信号较强，故在使用过程中需进一步关注。

续表4 4种DPP-4抑制剂在主要器官/系统分类中的ADR信号检测结果Continued Tab.4 Results of ADR signal detection of four DPP-4 inhibitors in the main organ/system classification

2010年，FDA通过审查2006年10月至2009年2月FAERS收到的88份使用西格列汀相关药物的ADR报告，评价其关联性后，修订药品说明书中关于发生急性胰腺炎的ADR信息。YANG等［19］回顾了中国台湾高雄市某医院2009年1月至2014年12月向台湾ADR通报中心报告的DPP-4抑制剂引起的急性胰腺炎ADR病例，其中4例怀疑由列汀类药物引起的急性胰腺炎，包括1例严重ADR。KUNJATHAYA等［20］报道了1例接受维格列汀治疗的患者发生急性坏死性胰腺炎，提示在使用此类药物时应注意胰腺炎发生风险。SCHUETZ等［21］的研究显示，与对照组相比，利格列汀增加了胰腺炎的发生率。CHIU等［22］的研究显示，在接受利格列汀治疗的4 687例患者中，有11例发生胰腺炎。目前，药物引起胰腺炎的总体发生率较低，其作用机制可能与免疫反应、直接毒性作用、毒性代谢物的积累、缺血、血管内血栓形成、胰液黏度增加等相关。由表4可知，阿格列汀发生急性胰腺炎和出血性胰腺炎ADR信号强度高于其他3种DPP-4抑制剂，西格列汀坏死性胰腺炎ADR信号强度高于其他3种DPP-4抑制剂，提示应用时需关注胰腺炎发生风险。

体外研究显示，在接受西格列汀治疗至少1年的7例患者和联合胰高血糖素样肽-1类似物治疗的1例患者中，胰腺细胞癌前病变的发生率增加［23］。然而，DPP-4抑制剂生产商提供的临床试验数据表明，该抑制剂不会增加癌症的发生风险。Meta分析结果提示，随机对照研究中，服用西格列汀与接受安慰剂或其他降血糖药物治疗的患者之间的癌症风险无明显差异［24］。长期对照研究表明，使用沙格列汀与胰腺癌或其他恶性肿瘤发病率的增加不相关［15］。本研究中，西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀均表现出较强的肿瘤ADR相关，提示在使用该类药物过程中应给予重视。

FAERS数据库作为一种自发呈报系统，具有一定局限性，如数据缺乏验证，无合并用药信息，未描述患者自身肝、肾功能状况等，且存在一定漏报及重复报告现象。故数据挖掘信号与药物使用间不能表现强烈的因果关系，但可能反映药物与ADR信号的统计学关联性。故医务人员应给予足够警惕，应用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀时必须考虑患者的合并症、病史及潜在ADR，以降低临床用药风险。