Turner综合征合并卵圆孔未闭1例

李姣姣，江明宏

作者单位：1 071000 保定,陆军第八十二集团军医院心内科; 2 071000 保定,保定市第一中医院心血管科

1 病例

女性患儿，2010-6-29出生，就诊时10岁，主因“体检发现心脏彩超异常1月余”入院。患儿智力正常，平时无胸闷气短，活动后无特殊不适，就诊1月余前体检发现心脏彩超显示房间隔小缺损（继发孔型），房水平左向右分流（图1），遂来我院心血管内科住院治疗，拟行房间隔缺损介入封堵术。患儿经足月剖宫产出生，产程顺利，出生时身长50 cm，体重2.9 kg。父母非近亲结婚，患儿母系家族中有21三体综合征、矮小症、习惯性流产、染色体异常病史。入院查体：体温36.3℃，脉搏100 次/min，呼吸20 次/min，血压90/60 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），身高132 cm，体重35 kg。神志清，精神可，正常面容，发育正常，营养良好，步入病房，自动体位，查体合作。全身浅表淋巴结无肿大及压痛，眼睑无浮肿，双侧瞳孔等大等圆，对光灵敏，扁桃体无肿大，咽部无充血水肿，颈软无抵抗，未见颈蹼及颈静脉怒张，气管居中，甲状腺正常，胸廓对称，盾状胸，乳核触诊欠佳，双肺叩诊呈清音，两肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。叩诊心界正常，心率100 次/min，律不齐，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及明显杂音。腹部平坦，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及，肝区叩击痛（-），双侧肾区叩击痛（-），肠鸣音正常。上肢肘外翻，双下肢无畸形，无水肿。生理反射存在，病理反射未引出。外阴幼稚型，可见外阴着色，无阴毛，无阴道分泌物。入院心电图：窦性心律不齐。

图1 心脏彩超示房间隔小缺损（继发孔型），房水平左向右分流

入院后行术前风险评估。根据中国2～18岁女童身高、体重百分位曲线图[1]，患儿身高较同龄人矮小（H=132 cm，＜P3），体重大致正常（W=35 kg，P50-P75），结合患者第二性征发育不良，上肢肘外翻、盾状胸，家族中有染色体异常病史等情况，请儿科及内分泌科会诊，考虑Turner综合征可疑。完善相关检验及检查：染色体核型（图2）：46，X，idic（X）（q10）。妇科彩超：反复探查未探及卵巢回声、膀胱后方条状低回声。腹部彩超：脂肪肝 胆脾肾未见明显异常。垂体磁共振平扫：未见异常改变，腺样体饱满。骨龄检测：左侧腕骨骨龄相当于10岁左右，与实际年龄相符合。复查心脏彩超（图4）：房间隔中部连续性中断，缺口处宽6.1 mm，可见过隔血流；房水平左向右分流，流速1.10 m/s，压差4.9 mmHg。甲状腺功能：三碘甲腺原氨酸143.80 ng/dl、甲状腺素7.94 μg/dl、促甲状腺素2.390 μIU/ml、游离三碘甲腺原氨酸6.95 pmol/l、游离甲状腺素17.74 pmol/L；胰岛素样生长因子501.1 ng/ml；糖化血红蛋白5.7%。性腺激素：促卵泡激素（FSH） 97.35 IU/L，黄体生成素（LH） 26.83 IU/L，促甲状腺素（TSH）＜18.35 IU/L，血尿常规、凝血功能、肝肾功能、电解质、血脂及心肌酶未见异常。拟诊断：①先天性心脏病 房间隔缺损；②Turner综合征。予以注射用重组人生长激素5.3 IU皮下注射 qn，嘱其家长注意监测患儿的身高增长情况，增加跳绳等纵向运动，注意营养均衡，保证充足睡眠，择期行房间隔缺损封堵术。手术当日再次复查心脏彩超（图5）示为卵圆孔未闭，分流量小且患者无症状，暂无手术指征，建议保守治疗，定期心脏彩超检查。患儿出院后经儿内科随访，近3.5月身高增长 4 cm，无第二性征发育。

图2 染色体核型[46,X,idic（X）（q10）]

图4 房间隔中部连续性中断，缺口处宽6.1 mm

图5 心脏彩超提示卵圆孔未闭

2 讨论

Turner综合征又称先天性卵巢发育不全综合征，由美国医师Turner首次发现并命名。该病是由女性全部或部分体细胞中一条X染色体完全或部分缺失，或X染色体结构异常所致，发病率为1/2000～2500活产女婴，是常见的人类染色体异常疾病之一[1]。Turner综合征以生长发育迟滞、第二性征不良发育为主要特点，由于遗传物质改变，常合并桥本甲状腺炎、溃疡性结肠炎、心血管异常，合并1型糖尿病、甲状腺功能减退、地中海贫血、银屑病、白癜风等亦有报道[2]。若能早期发现，尽早予以生长激素及性激素干预，可增加患者终末身高、促进第二性征发育，提高其生活质量。

图3 妇科彩超反复探查未探及卵巢回声、膀胱后方条状低回声

Turner综合征的发生是由于胚胎期细胞减数分裂或有丝分裂时，完全或部分丢失了1条X染色体，或X染色体结构异常。目前已发现的染色体核型大致分4种：①单体型（45，XO），占50%；②嵌合体型，占20%～30%，包括45XO/46XX，45XO/46XX/47XX等。③X染色体结构异常：包括等臂、缺失、环形等，46，X，del(Xp) 、46，X，del(Xq)、46，X，i(Xq)、46，X，i(Xp)、46，X，r(X)；④含Y染色体，该核型较少见，主要为45 XO/46 XY、45 XO/47 XYY等[3,4]。Turner综合征的矮小与一个关键染色体区域（Xp22.2远端）的单倍体缺陷有关，该区域逃避失活，而矮小同源盒SHOX基因存在于Xp22.33。在人类胚胎发生过程中，SHOX基因在四肢特别是肘部、膝盖及咽弓起主导作用，该基因缺失可引起的骨骼缺陷包括小颌畸形，肘外翻，高颚弓，短掌骨等。USP9X基因位于Xp11.4，是Turner综合征性腺发育不良基因相关基因，与卵巢功能衰竭有关。此外，RPS4X基因位于淋巴水肿相关Turne综合征表型的关键区域，与子宫存活率差有关。DIAPH2位于X染色体上，是正常卵巢功能所必需的[5]。

Turner综合征患者的临床表现主要取决于染色体异常程度，但多以身材矮小、性腺发育不良、特殊的躯体特征为典型特征[6]。患者身材矮小，宫内生长发育即滞后，出生后生长缓慢，身高明显低于标准曲线。原始性腺发育异常，外阴幼稚型，乳腺无发育，第二性征发育不能正常启动。患者面、颈部皮肤常有黑痣，眼距过宽，内眦赘皮，易发生中耳病变，导致听力下降。患者胸部呈盾形，常有肘外翻，第四掌骨短、脊柱侧弯等畸形。17%～45%的Turner综合征患者合并心血管畸形，最常见的是主动脉狭窄、二尖瓣和主动脉瓣病变。30%～40%的患者存在泌尿系统先天畸形，彩超常见集合系统畸形、马蹄肾[7]。

Turner综合征心血管缺陷的发病机制尚不清楚。此前，人们认为左心流出道缺陷是由胎儿淋巴压力增加和血管淋巴囊阻塞导致心脏发育中血流阻塞或减少，从而引起左心梗阻，最常见为双主动脉瓣膜（16%）和主动脉缩窄（11%），升主动脉扩张是该综合征特有的血管病变。此外，心外危险因素(如雌激素缺乏症、糖尿病、血脂异常和超重)也可加重心脏负担。这一假说还包括由于左心缺陷引起的肺床内血流阻塞，导致异常肺静脉的发展[8,9]。卵圆孔是人类胎儿时期房间隔上的生理性通道，即胎儿期左右心房的血液是相通的。随着肺循环建成后，卵圆孔关闭。当婴儿出生后5～7个月，大多数房间隔的继发隔和原发隔相互黏连、融合形成永久性房间隔，若未融合则形成卵圆孔未闭[10]。该患者卵圆孔未闭可能与胎儿时期左心流出道压力稍高有关，卵圆孔未融合。

99%的Turner综合征的胚胎或胎儿会在怀孕的前3个月和后3个月自然流产，产前核型分析（绒毛取样或羊膜穿刺术）可以鉴定Turner综合征妊娠[3]。胎儿颈部呈半透明的程度超过正常范围、肾主动脉缩窄异常、生长迟缓是Turner综合征的典型表现。母体血清中的几个标记物与其有关，包括人绒毛膜促性腺激素、未结合雌二醇和抑制素。但产前染色体核型分析及胎儿临床表型资料更加重要，可促使胎儿选择性流产。即使产前已经诊断，仍需通过出生后的核型分析、体征最终确诊。

Turner综合征的治疗以促进生长、诱导维持第二性征发育及心理治疗为主[8]。若患者出现生长落后，与家属充分沟通潜在风险及获益，及时启动生长激素治疗，目前推荐起始治疗量为0.15 IU/kg·d 皮下注射qn，根据其生长速度、胰岛素样生长因子水平进行调整。患者雌激素替代治疗的起始年龄为12～13岁，目前国内广泛应用口服戊酸雌二醇，起始剂量为0.25～0.5 mg，每6个月增加0.25～0.5 mg，剂量根据血清雌二醇水平、LH/FSH水平调整，最大剂量不超过2 mg/d。在雌激素应用2～4年后，可增加孕激素建立月经周期，常用口服戊酸雌二醇1～2 mg/d，服用21 d，在最后5～7 d内每天加用10 mg甲羟孕酮。服用21 d后停药7 d。第29 d起为下一个疗程。此外，心理问题不容忽视，患者常因身材矮小、发育不良而导致焦虑、孤立人格，应予以心理支持。

Turner综合征患者多以矮小和不孕等症状就诊于儿科、妇产科或内分泌科，首诊于心内科的较少。本例患儿10岁，社会性别女性，未见男性化特征，未见明显异常躯体不适，因体检发现房缺首诊于心血管内科，查体：颈璞（-），盾状胸，肘外翻，心脏查体未见心脏扩大，未及各瓣膜杂音。入院后经详细询问病史、家族史及仔细查体后发现异常，检验结果提示染色体核型46，X，idic（X）（q10），为X染色体等臂型结构异常，性激素水平增高，妇科彩超未见卵巢及子宫，结合患儿发育迟缓及特殊体征，考虑Turner综合征。生长激素水平及垂体MRI未见异常，基本排外垂体生长激素缺乏型矮小。患儿甲状腺功能未见异常，骨龄与实际年龄相符合。经3次心脏彩超修正诊断卵圆孔未闭，最终明确诊断特纳综合征合并卵圆孔未闭，无介入封堵指征，目前患儿以生长激素治疗，增加纵向运动，关注心理健康，儿内科随诊，定期复查心脏彩超。本病例旨在为心血管内科医生提供参考，在面对小儿先心病患者时应注意病史家族史、严格查体，考虑到染色体异常可能性，提高对Turner综合征的警惕。