知彼知己，早期筛查，以科学之态度守护人类的智慧——访中南大学湘雅医院神经内科主任沈璐

车 翀

▎发病形势严峻，亦陷入“三低”困境

阿尔茨海默病自从1910 年被命名，盘踞在人类头上已有百余年的历史了，它的发病形势日益严峻。根据世界卫生组织的数据（“痴呆症”健康主题），全世界大约有5000 万痴呆症患者，每年新增病例1000 万，阿尔茨海默病是痴呆症最常见的原因，可能占痴呆症病例的60%—70%。2021 年末，中国疾病预防控制中心慢性非传染性疾病预防控制中心发布了《中国阿尔茨海默病报告2021》，指出中国现存的阿尔茨海默病及其他痴呆病患病人数为13243950 例（2019）。中国的阿尔茨海默病及其他痴呆症患病率、死亡率略高于全球平均水平，且在女性中的相关数据高于男性。考虑到主要发病人群年龄为60 岁以上，阿尔茨海默病已经是非常严峻的老年疾病。

患者数量快速增长的同时，阿尔茨海默病也同时存在“三低”的困境——认知程度低、低就诊率、治疗率低。

许多家庭会把老人的记忆力下降认为是自然衰老的过程，根本不会意识到背后可能存在阿尔茨海默病的风险，这在2020 年发布的《阿尔茨海默病患者家庭生存状况调研报告》中有所体现：85%的阿尔茨海默病患者家庭认为，老人记忆力下降是自然衰老所致，无须纠正，从而导致延迟就诊。50%的延迟就诊与无助（无力）感有关，比如家人的时间精力所限、就诊不方便、缺乏支付能力、顾及其他疾病的治疗、不知道该去哪里诊治等。

另一方面，目前往往能给出阿尔茨海默病诊断的都是地区中心的三甲医院，很多社区医院、小城市的医疗机构，可能连基本的检查手段都没有，医生对阿尔茨海默病的认识也相对有限，这让很多存在认知功能障碍、没有条件前往中心医院的老年患者潜藏在“水下”。

▎机制不明，药物研发堪称“九死一生”

药物是医生的武器，也是患者的“救命稻草”，但专攻阿尔茨海默病的医生常常有一种无力感：“投入临床的阿尔茨海默病治疗药物很少，而且疗效也不那么尽如人意，完全不像用于高血压的降压药那般有效。这也是现在阿尔茨海默病治疗中的一大难点。”

在全球的药物研发领域中，对阿尔茨海默病的投入不可谓不庞大。近30 年，全世界的药物研发企业和各国医疗部门投入了数千亿美元在其中，形成了一个“万亿”的研发领域，但收获的结果却令人沮丧——鲜有药物最终能够通过验证投入临床使用。2002—2019 年，数百款进入临床试验的药物最终宣告失败，形成了一个持续17 年的“空白”，阿尔茨海默病治疗药物的研发失败率达到了惊人的99.6%。

2019 年，国家药品监督管理局有条件批准了甘露特钠胶囊（商品名“九期一”），这种药物通过改善肠道菌群、多靶点干预来影响大脑，主要针对轻至中度的患者，有条件上市意味着上市后仍要继续进行药理机制方面的研究和长期安全性、有效性研究。因为世界范围内新冠肺炎疫情的冲击和资金问题，该药的一项国际多中心三期临床试验已经提前终止。

2021 年6 月，美国FDA 批准阿杜那单抗的上市申请，这是2019 年来的第2 款获批药物。它的功能在于能够部分清除早期患者脑中沉积的淀粉样蛋白，这种蛋白沉积被认为是阿尔茨海默病影响大脑认知功能的重要过程。“首个且目前唯一一个针对该疾病明确的病理机制，减少阿尔茨海默病患者大脑中的淀粉样蛋白斑块的治疗方法。”尽管上市流程引起美国学术界较大质疑，欧盟也未批准该药的上市，但阿杜那单抗的成功还是带来了曙光。

中南大学湘雅医院神经内科主任沈璐介绍，“很少有药物研发如此之难，甚至可以说阿尔茨海默病药物的研发比肿瘤药物研发更难、失败率更高，这倒是有些‘盲人摸象’的感觉了”。尽管1906 年阿尔茨海默医生就已经观察到患者大脑中那些沉积的淀粉样斑块和神经纤维缠结，但我们今天仍未能跨出实质性的一步——搞清楚这一切为什么会发生。

沈主任告诉我们，“现在观察到了很多更加细节的现象，也通过分子生物学的方法找到了很多引起、加速疾病的物质，甚至也找到易感的基因，但关于这一切是怎么来的，起码有近10 种学说。”这让大量的临床研究也不得不依赖于不同的假说，去寻找治疗或者缓解疾病的方案。因此各大药企对药物的研发仅仅是根据得到共识较多的一些病因假说，如胆碱能假说、β-淀粉样蛋白假说和tau 蛋白假说等，同时也无可避免导致了新药研发的高失败率。“比如阿杜那单抗就是根据β-淀粉样蛋白假说而研发的，其他还有很多药物还在实验或是研发中，几乎每种假说背后都有相应的几种药物在研发，但最终大都是九死一生。”

▎早期筛查，防控阿尔茨海默病的关键

疾病越早干预治疗效果越好是不争的事实，但对阿尔茨海默病来说谈何容易。“很多时候阿尔茨海默病又被叫作‘沉默的魔鬼’，这是因为它的早期症状不典型甚至可能没有症状，等到发现时已经进入中晚期，治疗非常困难。”如果能够早期发现，虽然目前仍不能做到治愈阿尔茨海默病，但通过治疗大幅度推迟认知功能损害出现或是加重的时间是可能的，也能够延长患者的生存期、改善生活质量。“目前主要的治疗药物也是应用于早中期，目的是延缓认知功能障碍的进展。”

阿尔茨海默病从来都不是一蹴而就的，研究已经证实它在出现显著症状前的20 年甚至30 年，大脑中已经出现了病理改变，最后的症状是一种病变“累积”的结果。毫无疑问，如果能够通过某种方法将这样的患者筛查出来，即使不可治愈也能够通过某些方法避免阿尔茨海默病进展。沈主任介绍，“目前核心的方法是直接检查脑脊液，人脑与血液中存在血脑屏障，一些预示着病变的物质可以在脑脊液中找到”。脑脊液检查中的核心指标为β-淀粉样蛋白42（Aβ42）与磷酸化tau 蛋白（P-tau）；前者反映脑内的淀粉样斑块沉积，后者代表病理性磷酸化tau 蛋白。

脑脊液的检查虽然准确，但是操作时不可避免需要在腰椎椎体之间穿刺，目前需要住院完成，“将这种方法推广用于大规模的早期筛查完全不现实。血液生物标志物一直是研究中的热门，也取得了一些进展。另一个探索较多也是前景较好的则是功能影像技术”。

通过抽血检查特定标志物即可判定阿尔茨海默病，这也是每个相关科室医生的理想，这就意味着我们可以通过简单的抽血检查完成风险筛查，就如通过抽血查肿瘤标志物来筛查癌症一般。能满足这样要求的标志物需要满足两个方面的要求：特异性与敏感性，即这种标志物的细微变化能够敏锐地反映疾病情况，同时也不能太过于敏感，最好只被阿尔茨海默病影响。目前，阿尔茨海默病的生物标志物研究从实验室到临床已经取得了突破性的进展，但如何规范生物标志物的分型和制定相应的诊断依据仍然需要更多的研究支持。

另一个思路则是功能影像技术，直接“看到”脑中的变化。我们已经拥有可以看清某一种特定物质在人体中分布的技术，典型的例子便是磁共振与PET-CT。沈主任表示，“如果我们可以用某一种造影剂，给体内的Aβ-淀粉样蛋白、tau 蛋白显像，然后一扫磁共振、PET-CT，那就可以看出这些脏东西在脑中的数量，以及分布的部位”。但这仍然遇到了难以解决的困难，比如20%—40%认知功能正常的老年人有Aβ-淀粉样淀粉沉积，即使看到了Aβ-淀粉样淀粉沉积也很难证明一定会发生阿尔茨海默病。“同时这些蛋白也有很多亚型，我们也需要更加精细的探究，才能弄清每一种亚型在脑中某些细微结构的分布规律，还需要能够透过血脑屏障甚至细胞膜的示踪剂，难度很大，任重而道远。”

时下，得益于快速发展的基因检测技术，阿尔茨海默病的基因检测取得了不错的进展。“我们已经准确地发现了几种与阿尔茨海默病相关的基因，也已经有了完善的筛查方法。”阿尔茨海默病病例大部分属于散发，但其中5%的患者有明确的家族遗传性，属于家族性阿尔茨海默病。“而对于发病年龄小于65 岁的早发、家族性阿尔茨海默病患者来说，约50%携带致病基因突变，这就是可以通过基因筛查发现的了。”虽然基因检测并不适合普通人群大规模开展，但阿尔茨海默病患者的直系亲属，尤其是早发阿尔茨海默病患者的家属，及时就医评估、筛查基因是有意义的。

▎能做什么？防范危险因素、及时就诊

面对这样一个近乎“无药可医”的“沉默杀手”，我们能做的又有什么？沈主任表示，“总体来说阿尔茨海默病的预防较为困难，也可以说机制不明的疾病预防都较为困难，但现在已经发现了许多阿尔茨海默病相关的危险因素，从防范的角度来说至少不是无的放矢了”。危险因素可以分为可控因素与不可控因素，年龄、性别、家族史等危险因素不以我们的意志为转移，但如果对可控因素进行早期干预、有效控制，阿尔茨海默病的发病风险可以降低1/3 左右。

可控的因素主要包括高血压、糖尿病、血脂异常、超重或肥胖、心脑血管病、低教育程度、抑郁状态、睡眠障碍、嗅听视觉减退等。“对以上危险因素采取积极干预，例如提倡“活到老，学到老”，用辅助设备改善听视觉减退的问题，有助于降低发病风险，推迟发病年龄。

另外，及时识别早期症状，并及时就诊评估也是极为重要的一环。沈主任告诉我们，最常见的早期症状是记忆力的减退，其他则包括计算能力、空间定位能力、语言功能障碍等。

早期出现丢三落四，反复找东西，经常忘记刚发生的事情或说过的话，重复问同样的问题，反复讲同一件事，炒菜忘记放盐。

经常算错账，买菜时不会算钱，很简单的加减算不出。

经常搞不清日期，熟悉的地方也会迷路，甚至逐渐不认识家人、朋友。对位置判断的能力下降，如在房间里找不到自己的床，铺台布时不能把台布的角与桌子角对应。

语言表达或理解出现困难，说话不流利，找词困难，熟悉的物品叫不出名字。

不会处理自己的财务，经常听信推销广告而乱买东西，轻易借钱给陌生人。

原来感兴趣的事情逐渐失去兴趣，人变得懒惰，不想与别人交谈，不愿参加社会活动，睡眠增多。

无法胜任原来的工作，如教数学的老师加减乘除经常出错，出租车司机开错路。

性格较以前明显改变，如变得多疑、易怒、自私，或淡漠等，也可以出现不恰当的行为如捡垃圾回家、公共场所随意大小便等。有研究表明焦虑与抑郁也可能是阿尔茨海默病的早期表现之一，如果身边的老人出现“无幸福感、烦躁不安和焦虑”这三大老年人抑郁症症状，家人就需要注意了。

2022 年世界阿尔茨海默病日的主题是“知彼知己、早防早智——携手向未来”，直接点出了目前阿尔茨海默病防治的核心。最可怕的从来都不是技术的落后，而是源于未知的歧视、恐惧与忽视。较大比例的阿尔茨海默病患者都受到病耻感的困扰，社会退缩、隐瞒疾病、自行停药、拒绝就医等消极行为大大恶化了他们的生存质量，也加速了疾病的进程。另一方面，对于早期症状的忽视、对于就诊与检查的恐惧，也让很多患者最终错过了干预的最佳窗口期，令人惋惜。

“2022 年的主题用了‘知彼知己’一词，这便是一切的关键，我们只有充分认识到阿尔茨海默病并非无须治疗、无药可治，患病不是世界末日，早诊早治便能够守护我们的智慧。”相信在无数研究者的努力下，阿尔茨海默病患者也可以拥有美好的未来。