活血方药抑制子宫内膜异位症术后复发的Meta分析※

党春晓 于 潇 王 鼎 刘鹏飞 刘金星▲

子宫内膜异位症（Endometriosis，EMs）又称内异症，是指腺体、间质等子宫内膜组织在子宫体以外的部位出现，虽是一种良性病变，但具有恶性肿瘤的特点（侵袭及远处转移等）。育龄期是内异症的高发时段，其发病率与社会经济水平呈正相关。EMs治疗以手术为主，但术后复发率高达40%～50%[1]，且再次手术出血量多、风险高[2]。因此，术后用药以维持治疗并预防复发已得到推崇及专家共识[3-4]。

如何预防EMs 术后复发一直以来都是研究的热点，现代医学主要应用避孕药类、促性腺激素释放激素激动剂（Gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRh-α）或地诺孕素等，但有导致心血管疾病及骨质疏松等围绝经症状提前出现的风险。中医认为，此病主要为瘀血所致，治疗应当活血化瘀[5]，疗效较好且不良反应发生率低[6]，是未来临床研究的新方向。目前国内有较多关于活血方药预防EMs 术后复发的临床研究，但缺乏严谨而规范的系统评价。本文在现有研究的基础上，采用Meta 分析方法，系统评价活血方药预防术后复发的疗效，为活血方药在EMs术后的临床应用及进一步研究提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准（1）研究类型：抑制EMs术后复发的随机或半随机对照试验（RCT or CCT），不限文种。（2）纳入对象：明确诊断且接受EMs保守或半保守手术治疗，近期未使用其他治疗药物的患者。（3）干预措施：对照组纯用西药治疗，试验组采用活血中药处方或中成药治疗。试验组若未写明药物功效，则分析其组方用药，应以活血中药为主（活血中药是指用于治疗各种血瘀疾病的逐瘀疏血管药）[7]，其余中药剂量不得超过活血中药的剂量。药物剂型、用量、给药途径及治疗疗程不限。（4）结局指标：①临床总有效率；②复发率；③妊娠率；④不良反应发生率；⑤远期疗效（以上指标的其中一项或以上者）。

1.2 排除标准（1）自身前后对照或组间可比性差者；（2）无法获取数据资料，或数据不完整，或疗效评判标准不规范、不明确，或质量相对较差者；（3）重复发表或同一人群数据用于多项研究者。

1.3 检索策略计算机检索CNKI、Wanfang Data、VIP、CBM等中文数据库以及Pub Med、Embase等英文数据库（检索时间：自建库至2021年10月31日）。中文检索词：中医药、子宫内膜异位症、术后、随机；英文检索词：Traditional Chinese Medicine,endometriosis,postoperative，random。此外，通过手动检索纳入研究的参考文献以补充相关文献。

1.4 数据收集与分析

1.4.1 文献筛选与资料提取 通过文献题目及摘要进行第一次筛选；通过阅读全文，根据纳入、排除标准及干预措施进行二次筛选；最终筛选数据资料不全面不完整者，若有疑问则与作者联系获得相关信息。两位研究者独立筛选文献，如有分歧，协商解决或第三方介入，提取并记录纳入文献的基本信息。

1.4.2 文献质量评价 使用Cochrane handbook对纳入文献的质量进行评价，包括：随机分配是否合理、有无分配隐藏、是否体现了盲法、结果数据是否完整、有无选择性报告结果及其他偏倚。

1.4.3 统计分析 通过Stata 16.0软件对纳入文献进行Meta分析。二分类变量使用相对危险度（RR）及其95%置信区间(95%CI)表示，通过卡方检验分析异质性。若P＞0.05，I2＜50%，说明异质性较小，采用固定效应模型；若P≤0.05，I2≥50%，说明异质性较大，通过敏感分析、星状图等探寻其来源。最后，应用TSA 0.9.5.10 Beta 软件进行试验序贯分析（Trial Sequential Analysis，TSA）。

2 结果

2.1 文献检索结果初检得到相关文献280 篇，其中CNKI 142 篇，VIP 31 篇，万方72 篇，CBM 29 篇，英文数据库6 篇。剔除重复文献后根据文献题目及摘要排除223篇，再通过全文内容如治疗措施等最终筛选出17篇[8-24]文献。见表1。

表1 纳入文献的一般资料

2.2 文献基本特征及质量评价纳入17 项随机对照试验，共1390 例患者，疗程为3～6 个月，各研究均基线良好。6 篇[8,10,12,15-16,23]比较了活血方药与GnRHα；11 篇[9,11,13-14,17-22,24]比较了活血方药与避孕药类（米非司酮、孕三烯酮）；8篇[8-9,11-12,15-16,23-24]说明了具体的随机分配方法；4 篇[15,17,21-22]报道了退出及失访病例且均未超过总人数的10%；7篇[14-16,19-20,22-23]明确指出各组不良反应具体例数；所纳入的文献均未提及盲法，且因缺乏相关信息无法判断是否存在其他偏倚。采用Cochrane偏倚风险评估工具进行评估，见图1。

图1 文献质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率 13项[9,11-13,15-22,24]研究比较了活血方药与西药抑制EMs 术后复发的总有效率，结果显示：活血方药与避孕药类疗效相当[RR=1.09，95%CI(1.02，1.15)，P=0.006]；活血方药与GnRh-α比较无统计学差异[RR=1.03，95%CI(0.96，1.12)，P=0.407]；总体上活血方药与西药疗效相当[RR=1.07，95%CI(1.02，1.13)，P=0.004]。需要说明的是，活血方药与避孕药类比较，及活血方药与西药比较，虽均有统计学差异（P＜0.05），但是RR值分别为1.09 和1.07，表明活血方药治疗有效的可能性是避孕药类的1.09 倍，是西药的1.07 倍，其临床意义并不大，故可认为其疗效相当。见图2。

图2 总有效率比较

2.3.2 复发率 13 项[10-12,14-17,19-24]研究比较了活血方药与西药的术后复发率，亚组分析显示：活血方药与避孕药类比较无统计学差异[RR=0.81，95%CI(0.52，1.26)，P=0.345]；活血方药与GnRh-α比较无统计学差异[RR=0.67，95%CI(0.43，1.05)，P=0.082]；总体上活血方药与西药比较，复发率相当[RR=0.74，95%CI(0.54，1.02)，P=0.063]。见图3。

图3 复发率比较

2.3.3 妊娠率 14 项[8,10-17,20-24]研究比较了活血方药与西药的术后妊娠率，亚组分析显示：活血方药优于避孕药类[RR=1.47，95%CI(1.09，1.98)，P=0.012]；活血方 药优 于GnRh-α[RR=1.51，95%CI(1.23，1.87)，P＜0.001]；总体上活血方药的妊娠率优于西药[RR=1.50，95%CI(1.26，1.78)，P＜0.001]。见图4。

图4 妊娠率比较

2.3.4 不良反应发生率 11项研究比较了活血方药与西药的不良反应，仅其中7项[14,16,19-20,22-24]可统计具体不良反应发生率，亚组分析显示：活血方药低于避孕药类[RR=0.16，95%CI(0.09，0.27)，P＜0.001]；活血方药低于GnRh-α[RR=0.11，95%CI(0.07，0.19)，P＜0.001]；总体上活血方药的不良反应发生率低于西药[RR=0.13，95%CI(0.09，0.19)，P＜0.001]。见图5。

图5 不良反应发生率比较

2.3.5 远期疗效 共有7 项[8,10,12-13,15-16,24]研究明确比较了随访0.5 年、1 年及2 年的复发率与妊娠率，因文献较少，未进行亚组分析。Meta 分析结果显示：在停药后0.5年、1年的复发率与妊娠率及术后2年的复发率方面，两组之间差异无统计学意义（P＞0.05）；在术后2 年的妊娠率方面，活血方药优于西药[RR=1.747，95%CI(1.305，2.337)，P＜0.001]。

2.4 敏感性分析逐一剔除一项研究后再次合并分析，将新合并的效应值与未剔除之前的效应值进行比较，除剔除丁仁波[12]的研究后变化稍大，其余研究均未见明显差异，提示结果较为稳健。见图6。

图6 敏感性分析

2.5 发表偏倚通过对发表偏倚进行Egger’s检验，总有效率（P=0.291）、复发率（P=0.143）、妊娠率（P=0.239），三者均大于0.1，故认为发表偏倚较小。

2.6 试验序贯分析TSA 分析显示，实际Meta 分析所需样本量(Required Information Size,RIS)为1596，在纳入第九个研究时，累计Z值曲线同时穿过传统界值（Z=1.96）及TSA界值，虽未到达RIS，却已得到肯定结论，即对于EMs术后应用活血方药较应用激素类药物安全有效。见图7。图中蓝色曲线为累计Z值，红色虚线为传统界值，红色曲线为TSA 界值，红色竖线为期望样本量。

图7 试验序贯分析

3 讨论

3.1 研究结果总结EMs 作为一种激素依赖性疾病，抑制术后复发极为重要，但长期应用激素类药物的不良反应较多。中医古籍对该病并无专门的论述，但根据其表现，可从“痛经”“癥瘕”及“不孕症”中得到相关论述。子宫内膜具有周期性出血的特点，经血可通过宫颈口、阴道排出，而异位到卵巢、输卵管甚至腹腔的内膜组织，其所出经血无法通过宫颈口排出，淤积体内，便形成中医所说的“瘀血”。随着对此病的认识的不断深入，此属“血瘀证”的范畴已得到共识，感受外邪、不洁房事或手术因素等都会导致部分内膜碎片异位，经血不循常道，蓄积于体内形成瘀血。瘀血阻滞，不通则痛，且于经期加重；冲任受阻，瘀滞胞脉，不能摄精成孕；瘀血影响冲任、胞宫，藏泄功能失调，则经量增多、经期延长，故消除瘀血为治疗此病的关键。杨培丽等[25]研究发现，活血方药可降低内异症患者血清CA125、TNF-α 及白细胞介素水平，从而缓解疼痛；崔宇红等[26]研究发现，活血方药可降低TNF-α、IL-6 等含量，从而抑制炎症因子表达；肖新春等[27]发现，活血方药可降低体内雌孕激素水平，抑制异位内膜组织的生长，且可影响P75 受体的表达来缓解疼痛；邓颖等[28]、高冲等[29]对既往研究进行总结，表明活血方药可从抗炎、镇痛、抑制增生及转移等方面抑制EMs的术后复发。

基于此，本Meta分析共纳入17篇文献，对照组为治疗本病常用的GnRh-α 及雌孕激素药物，为更好地比较临床疗效差异，将不同西药分组分析。结果显示：不同西药间疗效差异不大，活血方药与之相比，可提高EMs患者术后妊娠成功率且不良反应少，而在抑制术后的复发率及总有效率方面二者疗效相当；在停药后0.5 年、1 年及2 年的复发率与妊娠率方面，因纳入文献较少，未进行亚组分析，结果显示仅在停药后2年的妊娠率方面，活血方药明显优于西药，在停药后0.5年及1年的复发率、妊娠率等方面可能因纳入文献较少，差异无统计学意义。目前中医用于抑制EMs术后复发的方剂均具有活血化瘀作用，大量文献及本研究均表明活血方药疗效肯定且不良反应少，可考虑与西药配合应用，或与西药交替应用以减轻不良反应、增加妊娠可能。

3.2 局限性分析本研究具有以下不足：（1）纳入的文献中仅8篇描述了具体的随机分配方法，各研究均未体现盲法及分配隐藏；（2）部分研究不良反应及长期随访结果未明确描述，影响结论的真实性与可靠性；（3）各研究的疗效评价标准不完全一致，带有一定的主观性。

3.3 对今后研究的建议（1）在实验研究中，应严格遵循循证医学随机、对照、盲法、可重复的四个原则，阐明具体的分配及隐藏措施，合理实施盲法；（2）对于术后疗效的研究，应重视随访，报道脱落及失访的数目、活产率以及不同结局的病例数；（3）尽量明确不同干预措施下不良反应的病例数，提高研究结果的可信度；（4）推荐采用临床通用或国际统一的疗效判定标准。