CaNO、FeNO联合肺功能在支气管哮喘诊断中的应用价值

范龙梅，汪建新北京市羊坊店医院 内科，北京 100036； 解放军总医院一中心 呼吸与危重症科，北京 100853

支气管哮喘(以下简称“哮喘”)是我国高发的慢性病，患病率4.2%[1]。哮喘的病理生理基础是气道炎症，气道炎症的评估对于深入了解哮喘的病理生理改变和特征，指导哮喘的诊治和管理有重要意义[2]。肺泡一氧化氮 (concentration of alveolar nitric oxide，CaNO)和呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitro oxide，FeNO)是哮喘外周小气道炎症和中央气道炎症的无创评价指标，具有方便开展、即出结果等特点[3]。英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)指南推荐FeNO结合其他哮喘辅助检查可以作为哮喘诊断的参考指标[4]。近年来FeNO在哮喘诊断和病情评估中的应用被广泛关注，CaNO作为小气道的炎症标志物，在哮喘诊治方面研究不多，但受到了越来越多的研究关注。大小气道联合评估可全面反映气道炎症水平，联合肺功能参数可评估气流受限严重程度，可克服单一检查方法的不足。本文旨在探讨哮喘患者气道炎症指标CaNO、FeNO联合肺功能参数在哮喘诊断方面的应用价值。

资料与方法

1 资料 选取 2019 年 3 - 9 月就诊于解放军总医院第一医学中心呼吸科门诊的哮喘患者66例为哮喘组，选取同时期有咳嗽气短症状的非哮喘者37例为对照组。纳入标准：1)两组受试者均进行过CaNO和FeNO检测、肺功能检测和气道反应性测定(支气管舒张试验或支气管激发试验)；2)两组受试者影像学检查未发现明显异常；3)哮喘组符合支气管哮喘防治指南(2020年版)中所制定的相关诊断标准[2]；4)哮喘组为未应用β2受体激动剂、糖皮质激素药物治疗的初治患者。排除标准：1)长期吸烟者；2)合并慢阻肺、肺炎、肺癌等呼吸系统疾病；3)心源性喘息；4)其他器官严重疾病；5)妊娠、哺乳期女性。

2 检测指标和方法 分别记录两组受试者性别、年龄、体质量指数 (body mass index，BMI)、肺功能、CaNO、FeNO值。肺通气功能测定包括第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%pred)、第1秒用力呼气容积占用力肺活量百分比预计值占比(FEV1/FVC%pred)、用力肺活量占预计值百分比(FVC%pred)、小气道功能指标[呼气中期流量占预计值百分比(MMEFpred)、用力呼气50%、75%肺活量的瞬间流量占预计值百分比(FEF50%pred、FEF75%pred)]。以上指标均由肺功能室专业技师操作并报告。

3 统计学方法 采用 SPSS21.0 统计软件进行分析。计数资料采用χ2检验。正态计量资料以±s表示，组间比较采用t检验。偏态数据以Md(IQR)表示，采用秩和检验。以受试者工作特征曲线(receiver operator characteristic curve，ROC)下面积分析CaNO、FeNO等指标对哮喘的诊断评估价值，多指标的联合诊断，采用Log(P)方式，即用二分类logistic回归得出预测模型，继而绘制ROC曲线并分析诊断价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组一般资料比较 哮喘组男性 36 例、女性30 例，年龄 19 ~ 62(40.20±6.56)岁，BMI(24.41±2.71) kg/m2；对照组男性20例、女性17例，年龄 21 ~ 58(38.80±7.15)岁，BMI(25.29±3.39) kg/m2。两组受试者性别、年龄、BMI差异均无统计学意义(P＞0.05)。哮喘组CaNO、FeNO明显高于对照组，差异有统计学意义。见表1。

表1 两组临床特征比较Tab.1 Comparison of clinical characteristics between the two groups

2 两 组 肺 功 能 比 较 哮 喘 组 肺 功 能 FEV1%pred、FVC%pred、FEV1/FVC%pred、MMEF%pred、FEF75%pred、FEF50%pred均低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组肺功能比较Tab.2 Comparison of lung function between the two groups

3 ROC 曲线分析结果 进一步探讨 CaNO、FeNO单独及联合肺功能指标对哮喘的诊断评估价值：以哮喘组(n=66)为阳性样本，对照组(n=37)为阴性样本，建立ROC诊断评估模型。其中各指标的单独应用：以SPSS软件拟合之ROC曲线读取约登指数最大值点，对应计算理论阈值和各项参数。联合应用采用LogP模式，即建立回归预测模型，以Log(P/1-P)(概率/联合应用之虚拟指标)进行ROC分析。 分析结果见图1和表3：1)CaNO诊断哮喘的临界值为3.45×109mol/L，此时敏感度为72.7%，特异性为86.5%，ROC曲线下面积为0.872；2)FeNO诊断哮喘的临界值为30.50×109mol/L，此时的敏感度为62.1%，特异性为83.8%，ROC曲线下面积 0.770；3)CaNO + FeNO + FEV1 检测曲线下面积最大，为0.954，敏感度为93.9%，特异性为86.5%，较单独CaNO、FeNO检测有明显提高；4) CaNO + FeNO + FEF50 检测敏感度为 84.8%，特异性为97.3%，曲线下面积0.952，均较单独CaNO、FeNO检测有明显提高。CaNO、FeNO联合肺功能参数MMEF、FVC检测的曲线下面积也均大于单独CaNO和FeNO检测。

表3 CaNO、FeNO单独及联合肺功能对哮喘的诊断价值Tab.3 Diagnostic value of CaNO or FeNO alone and in combination with lung function in asthma

讨 论

研究证实呼出气中一氧化氮是气道炎症反应的标志物[5-6]。气道一氧化氮主要产生于气道上皮细胞，为一氧化氮合成酶催化L-精氨酸氧化脱氨基产生[7]，气道炎症时气道上皮在炎症因子刺激下产生的一氧化氮也明显增多。呼出气中一氧化氮测定包括FeNO、CaNO、鼻呼气一氧化氮，主要用来反映不同部位的气道炎症，FeNO主要用来检测气管、支气管为主的大气道炎症，CaNO用来检测肺泡或腺泡区的小气道炎症，鼻呼气一氧化氮用来检测鼻腔和鼻窦为主的上气道炎症[3,8-9]。

哮喘的病理生理特点是气道慢性炎症、气道高反应性和气道重塑，使肺通气功能下降。辅助性T淋巴细胞2(TH2)细胞因子驱动的2型炎症是哮喘最常见的炎症类型，2型炎症介质促进气道上皮细胞表达诱导型一氧化氮合成酶，使气道T2炎症生物标志物FeNO、CaNO升高。近年来国内外许多研究均显示，哮喘患者FeNO水平增高，并且与气道炎症加重和肺功能下降相关，可预测哮喘恶化[10-12]，这与本研究结果相符。FeNO作为一项无创、简便的哮喘2型炎症评价指标，在哮喘的诊断和治疗管理方面显示出独特优势，FeNO诊断哮喘的阈值一直存在争议，各研究得到的FeNO诊断阈值不同，可能与纳入排除标准不同有关。本研究FeNO诊断哮喘的敏感度为62.1%，特异性为83.8%，曲线下面积0.770，与Karrasch等[13]系统回顾4 518名受试者结果基本一致，与李依娜和刘春涛[14]纳入9 654名受试者的Meta分析结果也较为接近，并且均提示FeNO诊断哮喘特异性高于敏感度。CaNO作为哮喘小气道炎症指标，在哮喘诊治和管理方面研究不多，但现在越来越多的研究开始关注哮喘患者小气道病变，有研究表明CaNO与小气道功能障碍和哮喘急性加重紧密相关，哮喘患者CaNO表达升高[15-16]。本研究显示哮喘组CaNO较对照组升高，CaNO诊断哮喘的临界值为3.45×109mol/L，并且CaNO诊断哮喘的敏感度、特异性、曲线下面积、阳性似然比均高于FeNO，阴性似然比低于FeNO(P<0.05)，可见CaNO诊断哮喘价值优于FeNO。

哮喘是一类异质性疾病，气道炎症部位不均性使不同患者不同时期炎症部位不同，大小气道炎症联合评估有利于诊断不同类型、部位的气道炎症，提高诊断效能[17-18]。而肺功能检测可评估气流受限、病情严重程度和控制水平，因此FeNO、CaNO联合肺功能检测既可克服气道炎症检测受诸多因素影响的局限，又可克服仅依靠肺功能结合症状诊断方法的不足。本研究结果显示CaNO、FeNO联合肺功能参数FEV1、FVC、MMEF、FEF50诊断哮喘的曲线下面积均高于单独CaNO、FeNO检测，与近年相关研究相符[19-20]。并且 CaNO + FeNO + FEV1 检测曲线下面积最大，敏感度、特异性相对较高，CaNO + FeNO +FEF50检测阳性似然比最高。

目前支气管哮喘基层诊疗指南(2018)推荐的哮喘诊断辅助检查是呼吸生理功能测定，包括支气管激发试验、支气管舒张试验和呼气流量峰值鉴定[21]。因不是哮喘独有病理生理改变，还需结合临床表现综合判断。然而我国有不少地区未开展支气管激发试验，支气管舒张试验对肺功能正常者诊断价值有限。因此，在气道反应性测定结合临床表现无法确诊时或在不能开展气道反应性测定的地区，FeNO、CaNO大小气道炎症检测可作为哮喘诊断的补充工具，联合肺功能参数，增加了哮喘诊断价值。