良性输尿管狭窄球囊扩张术的复发风险分析及列线图构建

刘 鼎， 詹相诚， 张海民， 黄建华， 王光春， 吴鹏飞， 姚旭东， 许云飞,

(1. 南京医科大学上海十院临床医学院泌尿外科，上海 200072; 2. 同济大学附属上海市第十人民医院泌尿外科，上海 200072)

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析同济大学附属第十人民医院2018年8月—2021年7月因内镜碎石术后输尿管狭窄行输尿管球囊扩张的患者。纳入标准: (1) 经输尿管镜检查发现输尿管狭窄或影像学检查发现输尿管梗阻且排除输尿管结石后诊断为输尿管狭窄的患者。影像学检查包括静脉尿路造影(intravenous urography, IVU)、计算机体层扫描尿路造影(com-puted tomography urogram, CTU)或磁共振尿路造影(magnetic resonance urography, MRU)；(2) 行输尿管狭窄球囊扩张术。排除标准: (1) 查阅手术记录后发现合并其他术式或临时变更手术方式；(2) 合并恶行肿瘤史；(3) 失访(图1)。通过术后并发症的发生率及术后住院时间来评估手术的安全性，并发症依据Clavien-Dindo分类评估。

图1 患者入组流程

1.2 定义

病程: 从明确输尿管狭窄诊断至输尿管狭窄球囊扩张术的时间。

技术成功: 成功实施输尿管狭窄球囊扩张术，输尿管镜可以顺利通过狭窄处，并成功放置两条双J管[15]。

临床成功: 需同时满足以下3点。(1) 术前症状消失(如腰酸、腰痛等)；(2) 肾积水情况稳定或进行性减轻；(3) 肾功能(血尿素氮、肌酐)正常。

血供受损: 依据患者病史判断，若患者既往接受过易于引起输尿管周围血管损伤的手术，即认定为输尿管血供受损[16]。包括: (1) 在腹部子宫切除术或其他腹部手术中从输尿管剥离淋巴管后出现的输尿管狭窄；(2) 放置主动脉旁路移植物时移动输尿管位置后出现的狭窄；(3) 长期输尿管周围脓肿后出现的输尿管狭窄；(4) 腹部严重撞击伤后出现的输尿管狭窄；(5) 较大结石(>8 mm)长期嵌顿(>2周)经输尿管镜碎石术后出现的输尿管狭窄。

狭窄程度: 若输尿管狭窄管径<正常段管腔的30%，镜下可见狭窄呈针孔样，通过困难，则为重度狭窄(针孔样狭窄)，反之为轻度狭窄[18]。

1.3 方法

1.4 统计学处理

SPSS v.22(IBM Corp., Armonk, NY, USA)用于患者的一般特征描述和研究结果的统计分析。对于收集来的资料，首先使用LASSO回归来辅助筛选变量，随后将正态分布连续变量表示为具有标准差的平均值并使用t检验进行比较，二分类变量或分类变量表示为频数及频率并使用χ2检验。将经过上述方式筛选后的变量纳入多因素Logistic回归分析,通过构建受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic, ROC)并计算曲线下面积(area under the curve, AUC)来评价各因素的预测能力。然后，基于最终模型，使用R语言(版本x64.4.1.3)及其外源包开发了列线图[20]。列线图的区分度是通过C指数评价的。随后采取十折交叉验证及Bootstrap验证方法进行内部验证，AUC用于评估预测模型的特异性和敏感性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 输尿管球囊扩张术后的并发症情况

本实验选用病程记录及术后出院时间来评估患者术后恢复情况。1例(1.3%)患者在术后48 h内出现血尿，经输尿管镜下止血后治愈，属于Clavien-Dindo分级 Ⅱ 型。4例患者术后出现发热和较为明显的输尿管支架症状，需要口服药物治疗，属于Clavien-Dindo分级 Ⅰ 型，75例(93.8%)患者术后无并发症。72例(92.5%)患者在术后第1天出院，5例(6.3%)患者于3 d内出院，1名(1.3%)患者术后1周出院。因首次复查见中重度肾积水行二次扩张患者7例(8.8%)，6例(85.7%)患者成功治愈。

2.2 LASSO回归及两组相关危险因素结果比较

选用LASSO回归以筛选变量，控制模型的复杂度，从而避免过拟合。当Log(λ)取-3.472 6时，左侧虚线所对应的惩罚值最低(即曲线最低点对应的横坐标)，此时变量数目为8。筛除了性别、年龄、二次扩张、术后置管时间及患侧这5个变量。保留的8个变量分别为狭窄位置，狭窄段数量，狭窄段长度，肾积水程度，血供受损，病程，针孔样狭窄及合并息肉(图2)。将上述8个变量进行单因素分析，发现复发组患者长狭窄段(≥10 mm)、血供受损、长病程(≥1年)、针孔样狭窄的比例明显高于未复发组，差异具有统计学意义(P<0.05)(表1)。

图2 采用LASSO回归模型筛选变量

表1 两组相关危险因素比较

2.3 多因素Logistic回归分析

将单因素分析后具有统计学意义的变量，即狭窄段长度、血供受损、病程和针孔样狭窄作为自变量，输尿管狭窄复发作为因变量，进行多因素Logistic回归分析，结果表明，狭窄段长度、血供受损、病程和针孔样狭窄是输尿管狭窄球囊扩张术后复发的独立危险因素(表2)。

表2 输尿管狭窄复发相关危险因素Logistic回归分析

图3 狭窄段长度、血供受损、病程和针孔样狭窄的ROC曲线

2.4 基于Logistic分析结果构建列线图模型并验证

构建了包含长狭窄段(≥10 mm)、血供受损、长病程(≥1年)和严重输尿管狭窄(针孔样狭窄)这四项预测因子的列线图(图4)。

图4 输尿管狭窄球囊扩张术患者狭窄复发的列线图预测模型

图5 ROC曲线用于评估列线图预测输尿管狭窄复发的准确性

3 讨 论

本研究成功的构建并验证了一个列线图模型，可以用于识别良性输尿管狭窄球囊扩张后拥有更高输尿管再狭窄的风险的患者。本研究纳入了13个变量并在LASSO回归及单因素分析后选取了4个应优先评估的危险因素，包括狭窄段长度，输尿管血供受损，狭窄病程以及输尿管狭窄的程度。

在本研究中，有20例患者在术后随访期间狭窄复发，总输尿管狭窄的复发率为25%。优于已知的大量报道[8-9,21]。这可能与本研究所收治的患者为良性输尿管狭窄相关，此前已有研究证实，良性狭窄患者相较于恶行狭窄患者，拥有更低的复发率，其长期通畅率甚至与开放手术相当[11]。其次是本研究随访时间较短，平均随访时间(21.1±10.5)个月，既往研究发现，输尿管球囊扩张术的长期疗效仍不如输尿管重建术，在随访时间>60个月的情况下，开放手术的术后通畅率为69%,而内镜治疗仅为27%(P=0.003)[8]。对于患者随访方式的不足也是可能的因素之一，B超因其便捷、无创等优点，仍是随访的主要检查方式，部分患者虽然经B超检查发现肾积水但因为缺乏相应临床症状，因而没有进一步行IVP及CTU明确诊断，这可能导致本研究治愈效果被高估。

输尿管血供受损最早由Richter等[16]提出，依据他的描述，血供受损主要依据患者既往病史来判断，那些接受过易于导致输尿管周围血管损伤的狭窄患者都应考虑归入血供受损，包括毗邻输尿管的妇科手术、长期输尿管周围脓肿、>8 mm结石嵌顿超过2周所导致的狭窄以及输尿管回肠造口切开失败后的狭窄。他们发现对于输尿管血供受损以及输尿管狭窄段较长的患者，输尿管狭窄球囊扩张术并不能达到满意的效果。此判断也在既往研究中得到证实[9]，本次研究发现结果与之相符，这提醒尤其要注意此类输尿管狭窄患者，谨慎选择相应的治疗方式[22]。但其与确切的缺血程度间的关系仍需进一步研究。

输尿管狭窄段长度是另一影响输尿管狭窄球囊扩张术后通畅率的因素。人们很早就意识到，输尿管狭窄的长度是预测输尿管狭窄治疗成功与否的最重要参数[23]，输尿管球囊扩张术在治疗长度≤2 cm的良性输尿管狭窄有很高的成功率[12]。本研究发现狭窄段>10 mm的患者有着更高的术后狭窄复发风险。这进一步明确了针对输尿管狭窄段长度的适应证，可为采取合适干预手段提供理论基础。

关于狭窄病程对于干预成功的影响仍存在争议[11,13,24]，部分研究发现相较于早期干预88%的成功率，在超过3个月狭窄的条件下，成功率仅能达到67%[23]，所以早期球囊扩张干预是成功的主要决定因素。然而有反对意见认为输尿管损伤与治疗间的间隔并不是决定因素。本次研究虽然发现较长病程对于输尿管狭窄球囊扩张的成功有着负面影响，但仅在病程≥1年的患者中才有显著改变，这仍旧需要进一步的研究以确定病程的截断值以便采取适当措施。

既往的研究较少关注到输尿管狭窄程度对狭窄球囊扩张术后成功率的影响。这可能与严重的狭窄会使球囊无法进入进而影响扩张手术顺利进行有关。早期研究称75%输尿管完全梗阻的患者无法顺利进行球囊扩张手术[23]。对于针孔样狭窄的患者，本研究采用了本课题组创新的“三步法”球囊扩张术[19]，使用将末端切成30°角的输尿管导管，在导丝引导下切开狭窄环后再进行输尿管镜体扩张，随后即可顺利进行球囊扩张。虽然术后成功率(63.4%)较部分狭窄患者(87.2%)不够理想，但是这种方法扩大了输尿管球囊扩张的应用范围，也避免了患者较早进行重建手术。

本研究仍有部分不足之处。首先，这是一个样本量有限的单中心回顾性研究，需要一些外部资料来验证；其次，由于数据缺失，肾功能、手术时间及围手术期感染等因素并未纳入研究。虽然该模型通过内部验证显示出良好的预测能力，但它仍然需要外部验证。