联合应用三种预后模型评估乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭患者短期预后的价值

徐玲 杨烁 邓泽润 杨兰 玛力帕提·艾尔肯江 孙晓风

新疆医科大学第一附属医院感染科，乌鲁木齐 830001

慢加急性肝衰竭（ACLF)是在慢性肝病基础上出现严重的黄疸、凝血障碍、腹水和肝性脑病等急性肝功能恶化表现[1]，ACLF 患者短期死亡率>50%，预后不良[2-3]。目前我国ACLF 的主要原因是HBV 感染，占我国所有病例的80%以上[4-5]，且治疗方法有限，除肝移植外暂无其他有效治疗方案，因此对于该疾病预后评估尤为重要。如今，用于评估ACLF 患者预后的评分包括慢性肝功能衰竭序贯器官衰竭评分 （CLIF-SOFA）、 终末期肝病模型（MELD）、MELD-Na 评分[6]等。 MELD 评分系统是目前临床较为广泛应用的肝衰竭患者预后评估方法[7]。 近年来，淋巴细胞与单核细胞比值（LMR）[8]和白蛋白-胆红素（ALBI）评分等新的预后模型[9]也逐渐在临床展开应用，但将此类预后模型与MELD 评分联合评估HBV-ACLF 患者短期预后的研究较为少见。 本文对168例 HBV-ACLF 患者 LMR、ALBI 评分、MELD 评分情况进行分析，旨在为HBV-ACLF 患者短期预后评估提供一定的参考依据，现将结果报告如下。

对象与方法

一、研究对象

纳入 2017年 1月至 2021年 7月于新疆医科大学第一附属医院收治的168例HBV-ACLF 患者。纳入标准：（1）HBsAg 阳性半年以上以及符合《肝衰竭诊治指南》（2018年版）诊断标准[10];（2）患者年龄18～75岁。 排除标准：（1）HBV 合并其他病因所致的肝衰竭，如酒精性、药物性、自身免疫性、遗传代谢性及其他不明原因；（2） 肝细胞癌以及肝脏其他恶性肿瘤；（3）严重的慢性肝外疾病（心、肺、肾功能不全、免疫系统、血液系统疾病）；（4）近 1 个月内服用激素、免疫抑制剂等药物；（5）妊娠期和哺乳期女性;（6）上述病例资料不完善的患者。 对入选的患者均进行90 d 随访，剔除失访者，根据患者结局分为生存组（80例）和死亡组（88例）。 本研究通过新疆医科大学第一附属医院医学委员会审批 （审批号：K202110-06），所有研究对象及家属知情同意。

二、研究方法

所有患者入院常规检测总胆红素(TBil)、白蛋白（Alb）、肌酐（Cr）、国际标准化比值（INR）、淋巴细胞计数（LY）、单核细胞计数（MO），并且计算 LMR、ALBI 评分、MELD 评分。 MELD 评分[11]=3.8×ln[TBil（mg/dL）]＋9.6×ln[Cr(mg/dL)]＋11.2×lnINR＋6.4×病因（胆汁性或酒精性为 1， 其他为 0）（Cr：1 mg/dL=88.4 μmol/L；TBil：1 mg/dL=17.1 μmol/L）；ABLI 评分[12]=0.66×lg[TBil(μmol/L)]-0.085×[Alb(g/L)]。

三、统计学处理

应用 SPSS 25.0 软件进行数据分析， 使用Kolmogorov-Smirnov（KS）统计检验数据的正态性，符合正态分布的计量资料采用表示， 组间比较采用t 检验，非正态分布的计量资料采用M(Q1，Q3)表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验；计数资料采用例数表示，组间比较采用χ2检验。 以患者的随访结局为因变量， 以 LMR、ALBI 评分、MELD 评分为自变量， 采用二元Logistic 回归分析此3 个指标与患者预后关系。 绘制受试者工作特征曲线（ROC曲线），并计算约登指数、临界值、灵敏度、特异性、ROC 曲线下面积（AUC）、95%可信区间（CI），分析LMR、ALBI 评分、MELD 评分对 HBV-ACLF 患者短期预后评估价值，P<0.05 为差异具有统计学意义。

结 果

一、生存组和死亡组HBV-ACLF 患者基线资料以及 LMR、ALBI 评分、MELD 评分比较

生存组男性 64例， 女性 16例，年龄 （43.91±10.57）岁； 死亡组男性 68例， 女性 20例，年龄（49.45±11.95）岁。 死亡组 Alb 低于生存组（Z=-2.15，P=0.032），年龄、MO、TBil、INR 高于生存组（t=3.19，Z=2.57、2.10 和 4.37，P 均<0.05）。死亡组合并上消化道出血、腹水、肝性脑病高于生存组，差异具有统计学意义（χ2=9.75、7.89 和 42.52，P 均<0.05）。 死亡组LMR 为 1.31(0.74，2.01)，低于生存组的 1.76(1.28，2.52)（Z=-3.79，P＜0.001）；MELD 评分和 ALBI 评分分别为 28.81±6.57 和-0.67±0.35，高于生存组的 24.10±4.22 （t=5.57，P＜0.001) 和-0.85±0.36 （t=3.17，P=0.002)。 具体结果见表 1。

表1 不同结局乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭患者的一般资料比较

二、患者死亡的危险因素分析

将生存组与死亡组比较差异有统计学意义的指标纳入多因素Logistic 回归分析， 结果显示：LMR<0.899（OR=1.759，95%CI：1.246～2.483），MELD评分＞29.634（OR=1.167，95%CI：1.092～1.246），ABLI评分>-0.845（OR=4.490，95%CI：1.795～11.236）是影响HBV-ACLF 患者90 d 预后的重要危险因素。

三、1/LMR、ALBI 评分、MELD 评分单项以及联合对评估患者预后的评估价值

ROC 曲线分析显示：将LMR 转变为1/LMR 后,AUC 为 0.669，约登指数为 0.291；ALBI 评分的 AUC为 0.627， 约登指数为 0.219；MELD 评分的 AUC 为0.713，约登指数为0.369，均高于其他两项指标。 具体结果见表2。

表2 1/LMR、ALBI 评分、MELD 评分单独使用以及联合使用对HBV-ACLF 患者预后的评估价值

采用联合指标预测HBV-ACLF 90 d 预后价值，结果显示：两两联合指标（1/LMR+MELD 评分、ALBI评分+MELD 评分） 的 AUC 分别为 0.768、0.732，灵敏度为58.0%、47.7%，特异性为83.1%、91.7%。三项指标联合（1/LMR+ALBI 评分+MELD 评分）的 AUC最高为0.774，灵敏度为63.6%，特异性为77.5%。

讨 论

HBV-ACLF 患者病情进展迅速， 常并发肝内或肝外器官功能衰竭，预后差[13]，需尽早对HBV-ACLF患者进行预后评估， 以降低短期高死亡率[14-15]。MELD 评分是评估肝脏疾病预后较为常用的预后评估模型，计算公式复杂，对HBV-ACLF 预后的准确性有待提高。 目前研究表明LMR、ALBI 评分在肝病预后具有良好的预测价值[8,12，16]。 本研究在 MELD 评分基础上纳入ALBI 评分以及LMR， 探索三者联合对HBV-ACLF 患者预后的评估价值。

一、LMR、ALBI 评分、MELD 评分是 HBV-ACLF患者不良预后的危险因素

研究发现死亡组Alb 值低于生存组，年龄、TBiL、INR 值高于生存组。Alb 降低以及 TBil、INR 值增高均提示肝脏功能受损，提示死亡组患者肝脏合成功能、代谢以及凝血功能受损程度较大。 另有研究证实年龄对HBV-ACLF 预后有重要影响，患者年龄越大，死亡风险越高[17]。 此外，死亡组合并上消化道出血、腹水、肝性脑病均高于生存组，这可能与死亡组病情重，就诊不及时等相关。

炎症反应是HBV-ACLF 发病机制的重要环节，炎症活化程度与HBV-ACLF 预后相关[18]，本研究死亡组中MO 高于生存组，LMR 明显低于生存组，表明大量炎症细胞因子释放使CD4＋T 细胞和CD8＋T细胞上调，在急性HBV 感染时诱导T 细胞衰竭，导致 HBV-ACLF 患者 T 淋巴细胞减少[19]。 本研究还显示: LMR 降低，MELD 和 ABLI 评分增高是影响HBV-ACLF 患者90 d 预后的重要危险因素，LMR降低主要由于机体对抗炎症反应所导致，而炎症反应活化对HBV-ACLF 患者的预后有密切影响；ALBI评分可反映HBV-ACLF 患者肝功能损害的严重程度，ALBI 评分越高，患者死亡风险越高；MELD 评分广泛运用于终末期肝病预后评估，MELD 评分越高，疾病预后越差，死亡风险越高，本研究与现有研究结果相符[7-8,20]。

二、LMR、ALBI 评分、MELD 评分联合应用预测HBV-ACLF 患者预后的价值最大

本研究中结果显示MELD 评分中联合LMR（AUC=0.768）以及 ALBI 评分（AUC=0.732），其预测价值均高于单一MELD 评分（AUC=0.713）；三项指标联合（1/LMR+ALBI 评分+MELD 评分）的 AUC 最高为0.774，预后评估价值最高，提高了MELD 评分预测HBV-ACLF 预后的评估能力。 综上所述，LMR及ALBI 评分作为临床上经济易得的指标， 联合MELD 对评估HBV-ACLF 患者预后有更高的预测价值，为临床上早期做出较准确且客观的预后判断可提供一定的参考。

三、研究存在的不足

本次研究样本量较小且为单中心回顾性研究，未动态分析三者评分对HBV-ACLF 患者的预测作用，尚待前瞻性、多中心、大样本的临床研究来进一步验证，以期为临床诊断与治疗提供指导。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明徐玲、杨烁：收集资料分析、撰写论文、论文修改；邓泽润：课题设计、收集数据、修改论文；杨兰、玛力帕提·艾尔肯江：收集数据、修改论文；孙晓风：课题设计、拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿