原发性肝癌的中医药和免疫治疗研究进展

根据相关数据显示，在全球范围内，原发性肝癌发病率和死亡率分别为第六与第四。其中肝细胞肝癌占原发性肝癌的75%～85%

。反观国内，据中国国家癌症登记中心统计，仅2014年，我国就有新发肝癌病36.5万，死亡病例更是高达31.8万

。2011～2018年间，在广西桂林地区

，肝癌的发病率和死亡率，分别位居第四和第二位，与2016年珠海市的肝癌发病率、死亡率排名一致

。目前肝癌的治疗方法包括手术切除、肝移植、化学疗法、经皮无水乙醇注射、经皮肝动脉化疗栓塞、射频消融、全身放疗以及药物靶向治疗等，但效果不尽如人意。肿瘤的免疫治疗作为一种全身性的治疗方法，通过激发和增强机体免疫功能从而达到抑制和杀灭肿瘤细胞的目的，这是西医学的精准治疗在机体层面的一个思考和突破，更是中医整体观念的优势领域，本文就HCC的中西医免疫疗法做一综述。

1 原发性肝癌的免疫治疗

1.1 肝脏独特的免疫微环境 肝脏被称为免疫特赦器官，是由于其经常暴露于肠源性抗原，形成了免疫耐受的微环境

。肝癌多伴有慢性乙型肝炎的长期持续性损伤，患者体内多种炎性细胞在长时间中相互作用，形成了复杂的微环境，所以肝癌又是一种典型的炎症相关性肿瘤

。由于肝癌免疫微环境较为繁杂，包括大量巨噬细胞，多种固有免疫以及适应性免疫细胞，建立了免疫耐受微环境，所以肝癌表现较其他肿瘤更强的免疫抑制作用。另外，病毒感染同样可以促进肝癌发展和免疫逃逸，在病毒性肝炎进展为肝癌的过程中，肝炎病毒通过驱动肝脏慢性炎症、分泌多种抑制性因子发挥免疫抑制作用

。

协商民主已经赢得相当的理论共识，诸如“政治自由主义”的罗尔斯、哈贝马斯、卡斯·森斯坦、菲利普·佩蒂等学者。协商民主理论被厄尔斯特做了区分：其一是被称作哈贝马斯主义或者说罗尔斯主义，该观点认为政治的目标不是政治妥协，而应该是“理性同意”，民主的表达要以对“共识目标”的公开争论而予以实现。在互联网下两种民主的理论上的界限似乎变得模糊，互联网为公民参与民主提供了工具，也让民主中“公共理性”和共识目标的形成具有了更好的可能性和期待。

1.2 主动免疫治疗 肝癌的主动免疫治疗是借助多种信号途径激活受抑制的免疫系统，增强免疫系统的免疫应答，提高对肿瘤的杀伤能力。对比其他免疫治疗，主动免疫治疗的特点是不依赖外源性抗肿瘤的物质。主要包括抗原依赖性免疫治疗，即通过激活机体免疫反应促进肿瘤的清除，致敏树突状细胞(DCs)疫苗、DNA疫苗和多肽疫苗是关于HCC的主要肿瘤疫苗，疫苗选择自体或异体的肿瘤细胞进行接种产生非特异性或抗原特异性免疫反应来达到抗肿瘤作用

。研究表明，肝癌患者在接受树突状细胞疫苗后，体内的IFN-γ水平显著升高，AFP水平明显下降，证明了DC疫苗有效

。免疫检查点抑制剂，通过阻断肿瘤诱导的免疫抑制状态，使免疫识别以及免疫攻击恢复正常，达到增强抗肿瘤免疫反应的目的。当前的免疫检查点抑制剂靶点主要包括以下3种：程序性细胞死亡配体1(PD-L1)及其受体、PD-1、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)

。有临床证据表明，PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗是既安全又可耐受的，并且在晚期HCC患者中能达到10%～20%的客观缓解率

；干扰素及其他细胞因子治疗，细胞因子(CKs)有抗感染和抗肿瘤、免疫调节、促进各种细胞的生长和分化以及参与细胞凋亡和调节炎症反应等作用，干扰素作为细胞因子重要的一部分，在临床普遍应用，干扰素α(IFN-α)是第一个应用于肿瘤免疫治疗的药物

，临床证实能够抑制病毒诱导的肿瘤生长，在免疫调节方面也可以发挥一定的作用

。白细胞介素-2(IL-2)，在促进T细胞增殖的方面作用显著。有实验表明，对于未实施手术的肝癌患者，经IL-2治疗后，患者的生存率有明显提高

。一项Meta分析显示，经过干扰素辅助治疗，肝癌患者治疗性肿瘤疫苗术后总生存率明显增加，同时复发率显著降低

。

此外，晚明心学盛行，儒家文人多涉入释、道思想，将佛老思想中的空无虚寂的观点引入儒学，淡化物质客观的探索，强调修身养性，以内心的体验和顿悟来把握客体对象，同时又强调人作为主体的决定性和自由性，宣传精神理性的作用。阳明心学中“心外无物”的观念和“顿悟”“渐悟”的修为方法与佛教存在着密切的联系，最终导致了虚无主义和清谈思想的泛滥，晚明文人群体空谈心性，不求治国经邦之术，不寻经世致用之学，深受佛老浸润的思维和炼金求仙的风潮无疑助长了“点金”谣言的产生和传播。

2.3 辨证论治 何任教授将肝癌分为三型论治：气阴两虚型则予以补气养阴法治疗，治以党参、黄芪、茯苓、女贞子、枸杞子、猪苓为基础，酌情适量予以些许可凉血解毒、对抗实邪的药物；气滞血瘀型当梳理一身之气机，达气以畅血，常以延胡、白芍、川楝子、沉香、乌药、制香附等药物配伍治疗;而湿热内蕴型着手点为清利湿热兼顾不伤正，临床以太子参、黄芩、黄连、川厚朴、干姜、半夏、大黄为主，随证给予调整

。邓中甲教授将肝癌大致分为三期:初期肝脏失于疏泄，中期木郁土虚，肝脾同病，晚期则精亏血亦少，肝脾肾三脏同时受累，分别施以柴胡疏肝散、柴芍六君子汤合五苓散、柴芍六君子汤合生脉饮治疗，同时合用适当的抗癌中药

。李春辉教授阐述脾胃是气血化生的来源，益气健脾才能增强脏腑的气血功能，从而提高机体的免疫力和抗癌能力。常以四君子汤为基础，配伍柴胡、郁金疏利肝胆，露蜂房攻毒消肿，壁虎散结解毒，薏苡仁利湿，虎杖解毒散瘀止痛，重楼清热解毒，莪术行气消积，丹参活血散瘀，甘草调和诸药

。

2.5 中药汤剂 章红燕等

研究H22肝癌小鼠，施以小柴胡汤，结果表明小柴胡中、高剂量组均有明显的抑瘤作用，而且甲胎蛋白、癌胚抗原均明显低于低剂量组及5-FU组。张绪慧等

观察研究了荷瘤小鼠在给予鳖甲煎丸后对其免疫功能产生的影响。结果表明鳖甲煎丸不仅有抑制肝癌肿瘤生长的作用，还对小鼠的脾脏、胸腺有一定的保护作用。蒋梅

则通过试验证明了中医健脾法对中晚期肝癌患者介入治疗后的各项免疫功能指标值均有所提升，对机体状态的调节作用显著。蒋锐沅等

进行了一项临床试验，给予中晚期肝郁脾虚型原发性肝癌肝动脉化疗栓塞术术后的患者敷和备化方，观察其临床疗效及对免疫功能和炎症因子水平的影响。结果显示，观察组患者治疗8周及24周后外周血免疫功能指标及血清炎症因子水平均显著改善。

2 原发性肝癌的中医药治疗

2.1 病因病机 在中医病症中，肝癌可归属于“痞积”“肝积”“黄疸”“臌胀”等范畴，肝脏作为五脏之一，有其独特的生理特性。肝既主疏泄，又主藏血，可以调畅、疏达气机，同时又有贮藏血液，调节血量，防止出血的功能。同时，肝为刚脏，体阴而用阳，其性主动主升。《临证指南医案》提出：“故肝为风木之脏，因有相火内寄，体阴用阳，其性刚，主动主升，全赖肾水以涵之，血液以濡之”，较全面的总结了肝脏的生理特性

。在此生理特性的基础上，各位医家对肝癌也有了不同的看法。《血证论》中提出：“木郁为火，则血不和; 血分不和，尤多寒热并见”，表明肝血不和可作为肝脏发病的一个基础条件

。李秀惠教授

认为肝癌病机以本虚标实、虚实夹杂为主。董秀丽等

则认为肝癌的根本在于脾虚。叶丽红等

阐释“癌毒”应当是肝癌的罪魁祸首。另外，在《丹溪心法·痰》的基础上，洪荣健等

认识到痰在癌症的病程中具有重要的促进作用，提出了治癌首当重视痰的诊疗思路。刘茂甫则认为，肾虚是肝癌之源

。以上医家都对肝癌做出了自己的阐释，概括而言，正气虚损以及癌毒内生是肝癌发生发展的关键。

肿瘤发生的风险会随机体免疫功能的下降而增高，同样，在肿瘤的进程中，肿瘤患者的机体免疫功能也会受到一定程度的抑制。因此，在原发性肝癌的治疗过程中，免疫功能的不可替代性不言而喻。中医凭借其整体观念和辨证论治的特点，加之三因制宜的治疗理念，为提高机体免疫能力、增强机体的抗癌毒能力提供了至关重要的思路和方法。

2.6 中成药 洪桂花等

通过加入复方斑蝥胶囊治疗，探讨了原发性肝癌患者临床疗效及免疫功能。与对照组患者比较，治疗组患者治疗后肿瘤标志物AFP、CEA、CA199均有不同程度降低，血清中的VEGF、HIF-1α含量同样呈现下降的趋势，说明复方斑蝥胶囊在抑制肿瘤细胞增殖的同时，可以增强患者机体免疫力。周微等

选取经股动脉行肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗的患者，加以由黄芪和女贞子为主要成分的贞芪扶正胶囊治疗，对照单纯TACE治疗原发性肝癌，研究组患者的血清干扰素-γ水平明显增高，血清CK19水平显著降低，表明贞芪扶正胶囊能有效增强免疫力，提高药物的化疗作用。

1.3 被动免疫治疗 被动免疫治疗是取出肿瘤患者体内具有免疫活性的细胞，体外扩增培养后回输患者体内，对肿瘤细胞产生直接杀伤作用，进而达到抗肿瘤目的的一种被动免疫治疗方法

。主要包括细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)，由人外周血单个核细胞在体外经过多种细胞因子共同培养后获得，通过不同的3种途径对肿瘤细胞和病毒感染细胞产生杀伤作用。一是通过黏附分子与肿瘤细胞上的抗原结合导致肿瘤细胞裂解，二是通过分泌多种细胞因子，间接杀伤肿瘤细胞，三是诱导肿瘤细胞的凋亡，CIK细胞有抑制抗肿瘤活性的效应细胞凋亡的作用

。实验表明，通过回输CIK细胞可有效改善HCC患者的免疫抑制状态，并且提高患者的生存率

。研究显示体外激活培养的自然杀伤细胞(NK细胞)能够对肝癌细胞起到明显的杀伤作用

，外源性给予机体抗肿瘤活性较强的NK细胞，可以帮助重塑肝脏的免疫系统，增强机体的抗肿瘤能力；肿瘤浸润性T淋巴细胞(TIL)，TIL细胞是一类异质性淋巴细胞群，多存在于肿瘤间质中，具有较强的杀伤肿瘤的作用。实验证明，瘤内注射TIL能够使荷瘤小鼠缓解率达到40%

。树突状细胞-细胞因子诱导的杀伤细胞(DC-CIK)，DC-CIK是具有肿瘤杀伤性的细胞群体，是将树突状细胞与CIK细胞进行共同培养而成的，二者联合既可促进DC细胞的成熟，又能促进CIK细胞的增殖，从而发挥特异性和非特异性的双重抗肿瘤效应。通过DC-CIK治疗肝癌小鼠的研究表明其能有效增加小鼠体内细胞毒性T淋巴细胞的数目，从而抑制肿瘤生长

。嵌合抗原受体T淋巴细胞(CAR-T)是一种精准高效的肿瘤免疫治疗方法，具有特异性靶向杀伤肿瘤的作用，能够诱导细胞的CD3激活，进一步刺激T淋巴细胞释放炎性因子等实现对肿瘤的特异性杀伤作用

。

2.4 单味药 中药在临床上治疗肝癌应用广泛，在改善患者的免疫功能、增强抗肿瘤能力方面有较明显的作用。如人参有增强淋巴细胞的增殖能力，并且有抗肿瘤、抑制瘤体生长的作用，而且在免疫调节方面作用也十分显著

，实验表明，茯苓同样有良好的抗肿瘤、增强免疫的功能

，而白花蛇舌草则不仅可以使免疫抑制蛋白的表达降低，还可抑制肿瘤血管的生成，这一作用是通过可调控PI3K/Akt信号通路的相关蛋白完成的

。柴胡皂苷-D为柴胡的主要活性成分，具有抗肿瘤、保肝、对抗肾疾病、抗炎、类雌激素、调节免疫功能等多种药理作用

。常彦祥等

研究发现，柴胡皂苷D既可促进免疫器官的生长，又可调节大鼠外周血T淋巴细胞亚群水平，提高细胞免疫功能，表明柴胡皂苷D可通过提高机体免疫功能，发挥抗肝癌作用。

1.4 基因治疗 基因治疗的本质是应用核酸为媒介，在基因层面上调整细胞的功能。而肝癌的基因免疫疗法主要通过抑制癌基因的活性、通过基因诱导产生强抗肿瘤活性因子、干扰肿瘤血管形成等方式刺激肿瘤免疫的发生。邢恩涛

提到结合HSV-tk分子疗法，前药基因GCV形成，并且能够与癌症细胞的DNA结合，在此基础上,对肝癌细胞合成起到抑制作用，同时又能杀伤肝癌细胞。

2.2 治则治法 何任教授临床治疗肿瘤的原则为在扶正的基础上选择合适的时机祛邪，然后根据病证的变化不断进行治疗的调整，强调不能不分主次，妄加施药

。近代中医学家秦伯未则提倡和血为行血的基础，在行血的基础上要兼顾逐瘀

。钱英教授则叙述了治疗肝癌要“肝体肝用同调”的基本思想，在治疗上既要补肝阴养肝血，又要兼顾肝阳和肝气的调理

。总结以上医家的治疗思想，大抵为扶正固本，遵循“正气存内，邪不可干”的内经思想。

3 原发性肝癌的中西医联合治疗

戴朝明等

观察大黄蛰虫丸联合肝动脉化疗栓塞术的治疗对原发性肝癌患者(瘀血阻络型)肿瘤指标及免疫功能产生的影响，对照组患者单纯采用TACE术，治疗4周后比较疗效，观察组患者血清CD4

细胞、CD4

/CD8

、CD3

细胞等免疫功能指标均高于对照组，并且观察组患者骨髓抑制、胃肠道反应、发热、肾功能损伤等不良反应总发生率48.72%，低于对照组的82.50%，表明大黄蛰虫丸在提高免疫力、降低肝癌转移风险、降低化疗不良反应发生等方面效果显著。韩伍龙等

采用复方苦参注射液联合介入化疗治疗原发性肝癌，对比单纯进行介入化疗，前者对肝功能和介入化疗导致的骨髓抑制均有明显改善。

FIFO是假定先入库的存货先发出(销售或耗用)，并根据这种假定的成本流转次序确定发出存货成本的一种方法。这种方法可以随时结转存货发出成本，但较繁琐。如果存货收发业务较多、且存货单价不稳定时，工作量较大，费时费力。假定先购进的先发出，使存货接近于购货成本，期末资产总价值具有真实性。但在通货膨胀情况下，销售成本偏低，使得利润虚增，会产生更高的税收。

综上所述，DPN患者使用胰激肽原酶联合木丹颗粒与甲钻胺治疗，疗效较好，临床应用方便，不良反应较轻，值得临床医疗实践中推广应用。

4 总结

肝癌的免疫治疗在临床中已经取得了良好的疗效，西医的精准治疗在肝癌化疗方面取得了显著的进展，而中医药更是凭借其独特的诊疗理念、丰富的临床实践以及多靶点的临床优势，在抑制肿瘤生长，提高机体免疫力，减少患者痛苦方面发挥了巨大的优势。将中医的多靶点多角度多层次治疗同西医西药的治疗联合起来，会使肝癌的免疫治疗更加精准，而如何将二者巧妙的结合应用于临床是需要我们继续坚持探索的方向。

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