硫代丁内酯拼接吡唑啉酮双螺环化合物的合成

姜维艳, 游 原, 刘仁明, 张 敏, 刘雄利, 彭礼军*

(1. 贵州装备制造职业学院,贵州 贵阳 550025; 2. 湖南第一师范学院,湖南 长沙 410205; 3. 贵州大学 西南药食两用资源开发利用技术国家地方联合工程研究中心,贵州 贵阳 550025)

天然产物除了具有丰富的结构多样性和复杂性,同时还具有广泛的重要生物活性[1-3]。部分螺环丁内酯是许多天然产物和生物活性分子的核心框架[4-6]。螺环吡唑啉酮作为一个重要的化学实体家族,已被证明吡唑啉酮核心是各种治疗性化学品中的一个特殊药效团[7-10]。根据新药设计中基于药物优势骨架多样化拼接合成方法[11-14],把潜在生物活性的多个骨架拼接到同一分子中,是极其重要的研究方向之一。因此,将螺环丁内酯骨架拼接到螺环吡唑啉酮骨架上,合成一系列具备潜在生物活性的新型硫代丁内酯拼接吡唑啉酮双螺环化合物,可以为生物活性筛选提供化合物源,对医药行业的发展具有重要的潜在价值。

本文以3-异硫氰酸酯取代的硫代丁内酯1为合成子[15-17],在有机催化剂DABCO作用下,与各种取代的吡唑啉酮烯烃2发生Michael加成与环化反应,获得了9个未见文献报道的新型硫代丁内酯拼接吡唑啉酮双螺环化合物3a～3i(Scheme 1),产率70%～77%,dr2/1～9/1,其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征,通过单晶进一步确定了化合物3c的相对构型。该类化合物含有螺环丁内酯和螺环吡唑啉酮生物活性骨架,可为生物活性筛选提供化合物源。

Scheme 1

Scheme 2

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS-1B型数字熔点仪；Bruker-400 MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂,TMS为内标)；Micro TM Q-TOF型高分辨质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 3a～3i的合成(以3a为例)

在反应管中依次加入3-异硫氰酸酯取代的硫代丁内酯1(39.80 mg, 0.25 mmol),吡唑啉酮烯烃2a(55.20 mg, 0.20 mmol)和二氯甲烷溶液(2.00 mL),室温下搅拌反应12 h, TLC检测至基本反应完全,柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=6/1,V/V)纯化得化合物3a65.30 mg。用类似的方法合成3b～3i。

3a:淡黄色固体,m.p.>300.0 ℃；产率75%, 2 ∶1dr;1H NMRδ: 2.21(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.54～2.59(m, 1H), 2.82～2.87(m, 1H), 2.90～2.97(m, 1H), 3.37～3.39(m, 1H), 4.64(s, 1H), 7.16～7.26(m, 4H), 7.41～7.45(m, 2H), 7.70～7.75(m, 3H), 11.83(br s, 1H);13C NMRδ: 14.4, 20.0, 27.7, 35.0, 47.9, 77.9, 79.2, 119.2, 126.2, 126.9, 129.1, 129.4, 129.6, 132.1, 137.3, 138.2, 158.9, 170.1, 194.4, 207.0; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C23H21N3NaO2S2{[M+Na]+}458.0967 found 458.0971。

3b:淡黄色固体,m.p.187.3～187.8 ℃；产率72%, 7 ∶1dr;1H NMRδ: 2.27(s, 3H), 2.73～2.77(m, 1H), 2.80～2.84(m, 1H), 3.15～3.20(m, 1H), 3.28～3.33(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.83(s, 3H), 4.40(s, 1H), 6.74(d,J=5.6 Hz, 1H), 6.86～6.88(m, 1H), 6.92(s, 1H), 7.21～7.24(m, 1H), 7.39～7.42(m, 2H), 7.88～7.90(m, 2H), 9.81(br s, 1H);13C NMRδ: 13.1, 25.9, 26.4, 33.7, 52.5, 54.8, 54.9, 77.8, 110.4, 110.9, 118.0, 121.4, 121.6, 124.7, 127.9, 136.5, 148.2, 148.7, 157.1, 168.6, 194.5, 203.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C24H23N3NaO4S2{[M+Na]+}504.1022 found 504.1025。

3c:淡黄色固体,m.p.193.2～194.4 ℃；产率73%, 3 ∶1dr;1H NMRδ: 2.22(s, 3H), 2.69～2.75(m, 1H), 2.96～3.00(m, 2H), 3.11～3.17(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.75(s, 3H), 5.16(s, 1H), 6.74～6.76(m, 1H), 6.83～6.88(m, 1H), 7.08～7.11(m, 1H), 7.17～7.19(m, 1H), 7.26～7.30(m, 2H), 7.68～7.71(m, 2H), 9.58(br s, 1H);13C NMRδ: 14.1, 27.4, 35.0, 44.1, 55.7, 61.5, 79.0, 113.0, 119.4, 121.5, 123.6, 123.9, 125.6, 128.8, 137.5, 148.4, 152.7, 158.6, 169.6, 195.7, 204.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C24H23N3NaO4S2{[M+Na]+}504.1022 found 504.1021。

3d:淡黄色固体,m.p.208.9～209.5 ℃；产率77%, 3 ∶1dr;1H NMRδ: 2.23(s, 3H), 2.63～2.69(m, 1H), 2.78～2.92(m, 2H), 3.40～3.42(m, 1H), 5.04(s, 1H), 7.50(d,J=8.8 Hz, 3H), 7.72～7.74(m, 3H), 7.83(d,J=8.4 Hz, 1H), 11.93(br s, 1H);13C NMRδ: 14.3, 27.7, 34.6, 46.7, 77.6, 78.9, 120.8, 127.2, 128.6, 129.7, 130.3, 130.5, 132.5, 135.5, 135.9, 136.2, 159.2, 169.4, 193.4, 205.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C22H16Cl3N3NaO2S2{[M+Na]+}545.9642 found 545.9642。

3e:淡黄色固体,m.p.105.6～106.7 ℃；产率74%, 3 ∶1dr;1H NMRδ: 2.24(s, 3H), 2.71～2.74(m, 1H), 2.87～2.91(m, 1H), 3.15～3.19(m, 1H), 3.31～3.35(m, 1H), 4.48(s, 1H), 7.29～7.39(m, 5H), 7.45～7.52(m, 4H), 8.96(br s, 1H);13C NMRδ: 13.1, 26.3, 28.7, 33.7, 51.3, 77.5, 115.4, 126.6, 128.0, 128.2, 129.5, 131.1, 157.0, 168.8, 194.3, 202.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C22H18ClN3NaO2S2{[M+Na]+}478.0421 found 478.0416。

3f:淡黄色固体,m.p.128.0～128.8 ℃；产率72%, 4 ∶1dr;1H NMRδ: 2.25(s, 3H), 2.68～2.73(m, 1H), 2.79～2.84(m, 1H), 3.12～3.19(m, 1H), 3.28～3.35(m, 1H), 4.48(s, 1H), 7.29～7.31(m, 1H), 7.34～7.39(m, 4H), 7.45～7.47(m, 2H), 7.49～7.51(m, 1H);13C NMRδ: 13.1, 26.3, 28.7, 33.7, 52.3, 77.6, 115.2(d,JCF=21.4 Hz), 117.2, 126.5, 128.0, 128.2, 128.4, 129.0(d,JCF=23.3 Hz), 129.5, 131.0, 132.7, 157.1, 162.6(d,JCF=244.5 Hz), 169.2, 194.1, 203.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C22H17ClFN3NaO2S2{[M+Na]+}496.0327 found 496.0328。

3g:淡黄色固体,m.p.145.3～145.3 ℃；产率70%, 3 ∶1dr;1H NMRδ: 2.33(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.66～2.70(m, 1H), 2.99～3.06(m, 2H), 3.21～3.25(m, 1H), 5.32(s, 1H), 7.19～7.22(m, 3H), 7.46(d,J=1.6 Hz, 1H), 7.65(d,J=6.0 Hz, 2H), 7.90(d,J=6.0 Hz, 1H), 9.25(br s, 1H);13C NMRδ: 13.2, 20.0, 26.1, 28.7, 33.6, 45.7, 77.1, 118.5, 121.7, 125.7, 126.7, 128.4, 128.8, 129.5, 130.8, 133.7, 134.9, 135.1, 135.7, 157.0, 168.0, 193.8, 202.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C23H19Cl2N3NaO2S2{[M+Na]+}526.0188 found 526.0185。

3h:淡黄色固体,m.p.137.2～138.1 ℃；产率70%, 9 ∶1dr;1H NMRδ: 2.40(s, 3H), 2.79～2.93(m, 3H), 3.14～3.17(m, 1H), 4.52(s, 1H), 7.29～7.36(m, 4H), 8.08(d,J=6.4 Hz, 1H), 8.25(d,J=6.4 Hz, 1H), 8.81(br s, 1H);13C NMRδ: 16.0, 25.3, 38.5,61.8, 77.8, 78.3, 117.4, 123.8, 127.9, 128.3, 128.7, 129.5, 141.2, 143.3, 157.8, 170.7, 195.5, 204.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C22H18N4NaO4S2{[M+Na]+}489.0662 found 489.0664。

3i:淡黄色固体,m.p.150.7～151.2 ℃；产率72%, 7 ∶1dr;1H NMRδ: 2.39(s, 3H), 2.79～2.84(m, 2H), 2.87～2.92(m, 1H), 3.17～3.20(m, 1H), 4.50(s, 1H), 7.01～7.04(m, 2H), 7.28～7.30(m, 2H), 8.08(d,J=6.4 Hz, 2H), 8.26(d,J=6.4 Hz, 2H), 8.71(br s, 1H);13C NMRδ: 15.7, 25.0, 28.4, 38.1, 60.7, 77.9, 115.1(d,JCF=24.1 Hz), 117.1, 123.5, 129.6(d,JCF=24.3 Hz), 140.8, 143.1, 157.3, 161.2(d,JCF=244.2 Hz), 170.3, 194.9, 203.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C22H17FN4NaO4S2{[M+Na]+}507.0567 found 507.0565。

2 结果与讨论

2.1 合成

对底物通过扩展,该反应活性较高,室温下在二氯甲烷溶剂中进行反应,TLC检测12 h基本能反应完全。目标化合物3,产率为70%～77%, dr值为2/1～9/1。底物2中苯环上的R1和R2,被各种类型的取代基取代,该反应都能顺利进行。

2.2 化合物3c的单晶制备

在无水乙醇溶剂中对化合物3c进行了单晶培养,分析确证白色晶体3c的结构。图1为化合物3c的单晶结构图。由图1分析可知,化合物3c属orthorhombic晶系,P21/c空间群,晶胞参数a=7.5371(7) Å,b=14.291(2) Å,c=42.797(7)Å,α=90°,β=90°,γ=90°。

图1 化合物3c的单晶结构Figure 1 Single crystal structure of compound 3c

2.3 反应机理

在本实验以及文献[18-20]基础上,推测该反应可能的机理如Scheme 2所示。首先,在有机催化剂DABCO作用下,底物1的3位碳进攻吡唑啉酮烯烃2的烯键,发生Michael加成反应,之后中间体继续发生环化反应,得目标产物新型硫代丁内酯拼接吡唑啉酮双螺环化合物3。

3 结论

本文合成了9个未见文献报道的新型硫代丁内酯拼接吡唑啉酮双螺环化合物3a～3i,产率为70%～77%, dr值为2/1～9/1,其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征,通过单晶进一步确定了化合物3c的构型。该类化合物含有螺环丁内酯和螺环吡唑啉酮生物活性骨架,可为生物活性筛选提供化合物源。