腹壁子宫内膜异位症病灶透明细胞改变1例

郝洋，赵楠楠，刘聪慧，唐慧，王艳敏，陈燕

063000 河北 唐山，华北理工大学附属医院 妇科(郝洋、赵楠楠、刘聪慧、王艳敏、陈燕),病理科(唐慧)

腹壁子宫内膜异位症(abdominal wall endometriosis，AWE) 是指具有生长功能的子宫内膜细胞、腺体和间质，异位到腹膜外的腹壁组织中，随月经周期发生形态变化，从而导致的一类妇科疾病，多见于育龄期经产妇，病灶部位慢性疼痛是其常见症状[1-6]。虽然其组织学上表现为良性，但异位的子宫内膜可以浸润并破坏周围组织，经治疗后极易复发,这些生物学行为与恶性肿瘤类似，而且的确有一定比例的内膜异位症发生组织学改变，成为恶性肿瘤[7]。大多数情况下，在46～55岁的女性中子宫内膜异位症病灶检测到子宫内膜化生发生率为34.61%，其次是36～45岁的女性，发生率为30.76%。最常见的化生类型是纤毛化生，约占34.61%，透明细胞化生的发生率为11.53%[8]。本文对我院收治的AWE病灶透明细胞改变1例进行分析并结合文献讨论子宫内膜异位症透明细胞改变的病理特征，AWE相关病变的临床诊断及治疗。

1 临床资料

患者，女，46岁，因发现子宫肌瘤伴痛经9年，痛经加重伴月经增多6个月于2021年6月8日就诊于华北理工大学附属医院妇科。患者于2000年在外院行剖宫产术。腹部查体：下腹膨隆，下腹部耻骨联合上缘2 cm处可见一长约12 cm的横行手术瘢痕，左下腹近瘢痕处可触及一质硬结节，结节位于皮下，直径3 cm，边界清，活动度欠佳，轻压痛，无局部皮肤颜色改变。妇科查体：子宫前位，增大如孕4个月大小，质硬，表面可触及多个包块，最大者位于子宫右前壁下段，质硬，大小约10 cm×8 cm，活动度欠佳，轻压痛，子宫活动度尚可，轻压痛。阴道B超提示：子宫体积增大，前壁肌层厚约7.13 cm，子宫肌层可见多个低回声，较大者位于前壁，大小约8.09 cm×8.29 cm，边界尚清，形态尚规整，彩色多普勒血流显像未见明显血流信号。初步诊断：1)子宫腺肌病；2)子宫多发肌瘤；3)腹壁子宫内膜异位症？追问病史，患者腹壁结节于2个月前出现并逐渐增大，伴有压痛，结节大小不随月经周期改变。入院后于2021年6月10日行全麻下手术探查，术中见子宫不规则增大如孕5个月大小，质硬，前壁为著，表面多发瘤体，较大者位于前壁，直径约8 cm；腹壁包块为白色囊实性包块，约3 cm×3 cm×4 cm大小，位于左侧腹壁腹直肌前鞘外，近剖宫产瘢痕处，与周围组织分界清晰，切开可见多发囊性蓝紫色病灶。行经腹全子宫切除术+双侧输卵管切除术+腹壁子宫内膜异位灶切除术，术后病理：(全子宫+双侧输卵管)增生期图像子宫内膜，子宫腺肌症；慢性子宫颈炎。双侧输卵管未见明显异常。(腹壁结节)子宫内膜异位结节，部分细胞胞浆透明或呈鞋钉样，免疫组化：NapsinA(+)、HNF-1β(+)、CD10(+)。结合形态及免疫组化考虑为腹壁内膜异位灶内膜细胞透明改变(图1)。经北京协和医院会诊，透明改变的成分少，细胞异型性小，并且没有核分裂像，符合透明细胞改变。考虑腹壁透明细胞癌多来自于子宫内膜异位灶，未来有癌变风险，建议行进一步手术治疗，并进行定期随访。依据会诊意见，于2021年7月21日行腹腔镜下双侧卵巢切除术+腹壁内膜异位灶扩大切除术。术后腹壁内膜异位灶周围组织病理免疫组化提示：CD99(+)、CR(+)、CK(+)、Vimentin(+)、α-inhibin(+)、NapsinA(-)、HNF-1β(-)、CD10(-)，诊断为：腹壁内膜异位灶透明细胞改变。暂无需补充治疗。术后门诊随访1年，未见复发。

图1 腹壁子宫内膜异位灶病理图片Figure 1.Postoperative Pathological Images of the Resected Peritoneal Endometriosis Foci (HE,×20)A.Some epithelial cells had clear cytoplasm and mild nuclear atypia;B.Some ectopic endometrial epithelial cells are shot-like (as indicated by the arrows).

2 讨 论

2.1 子宫内膜细胞化生的病理学特征

在罕见的情况下，子宫内膜腺体可发现透明胞质、含糖原和空洞核的多边形细胞，称为透明细胞化生[9]。子宫内膜细胞的“化生”与传统化生概念略有不同，它不是一种真正的化生，而只是代表细胞胞质的改变。化生的范围是数个小病灶，也可累及大部分子宫内膜。此病变常与子宫内膜增生相伴随，造成复杂的酷似于癌的组织现象，可能与两者都处在雌激素高水平状态有关。透明细胞或分泌性化生很少见，在宫内妊娠或宫外妊娠的妇女中，子宫内膜有特征性的A-S反应(Arias-Stella Sign)，胞核大而畸形，同时细胞质有透明细胞化生改变。在非妊娠妇女，特别是接受性激素治疗者，可见到子宫内膜透明细胞化生，需要与透明细胞癌鉴别[10]。子宫内膜化生常与子宫内膜增生和内膜样腺癌 (I型癌)伴随，与I型癌和癌前病变关系密切[11]。一组来自罗马尼亚的大型研究对2004至2008年5年间该机构的624例子宫内膜增生病例进行回顾分析[12]。结果显示超过一半的内膜增生伴有化生改变。透明细胞化生主要见于复杂性增生。

异位的子宫内膜因长期受到雌激素影响，也可发生细胞透明改变[13]，所以化生现象也与子宫内膜异位症(endometriosis,EMs)、非典型子宫内膜异位症(atypical endometriosis,AEMs)及EMs相关卵巢癌有密切关系[14]。内膜化生见于退行性改变/修复、激素刺激、肿瘤这3种情况。从子宫内膜良性病变到恶性肿瘤都可以发生化生的改变。肿瘤形成过程中的基因异常可能也是导致化生的原因之一[11]。

子宫内膜异位灶恶变率为0.7%～1.0%。1925年Sampson博士[15]首次描述了异位的子宫内膜病灶具有转化为恶性肿瘤的能力,1988年LaGrenade等[16]首先提出“AEMs”的概念。一些学者认为，AEMs代表了内膜异位症由良性向恶性发展的一个过渡状态，可认为是内膜异位症恶性转化的癌前病变[14]。自首次报告子宫内膜异位灶恶变的病例以来，在国内外报道的相关病例中，透明细胞癌是最常见的组织学亚型，其次为子宫内膜样癌[17]。

2.2 AWE透明细胞改变的诊断、鉴别诊断

Hendrickson等[18]认为鞋钉状细胞化生，透明细胞化生的细胞核无异型性及没有核分裂。但也有学者认为，透明细胞伴核异型性和组织学上透明细胞排列的腺体拥挤，也不应诊断为癌，除非有复杂的腺结构或结缔组织增生反应，这样做是为了避免过度治疗[19]。

透明细胞改变通常要与透明细胞癌鉴别，目前流行的观点是诊断主要靠结构特征。透明细胞癌可表现为核大、染色质块状且分布不规则、核多形性和核仁突出等，但最可靠的依据是找到浸润及其表现形式[20]。Hendrickson等[21]认为除了细胞异型性外，腺癌的诊断标准还应包括以下的结构特征:1)融合的复杂腺体间间质少，腺体与间质的比例明显增大；2)腺中腺构型，常伴许多乳头状突起和细胞胞桥；3)细胞复层(至少局部如此)。

2.3 腹壁内膜异位症透明细胞改变的性质

子宫内膜化生/反应性改变(endometrial metaplastic/reactive changes，EMRC)共分为七类：桑葚状和鳞状上皮化生、乳头状化生、纤毛细胞化生、嗜酸性细胞化生、粘液细胞化生、靴钉状细胞化生、透明细胞化生[18]。桑葚状和鳞状上皮化生、纤毛细胞和粘液细胞化生可以被认为是“真正的”化生，因为它们反映了向另一种类型的上皮细胞的分化。乳头状、嗜酸性、靴钉状和透明细胞化生通常被认为是“反应性改变”，即反映组织损伤和修复的非特异性改变[22]。EMRC可叠加于子宫内膜不典型增生和子宫内膜样癌;在这些病例中，结构的复杂性对于识别癌前/恶性病变至关重要，例如腺体拥挤和乳头状突起[23-26]。在一项研究中[27]，应用免疫组化的方法，对20例与子宫内膜恶性肿瘤/癌前病变共存的结构不复杂的EMRC、20例不与肿瘤共存的EMRC和8例复杂化生病变进行了评估，结果显示：与子宫内膜恶性肿瘤及癌前病变相关的EMRC在细胞异型性中表现出明显的核异型性的同时，其免疫表型表现也有异常，主要表现为弥漫性p16表达、类似突变模式的p53表达和不同程度的Ki67增加，这几项是反映细胞增殖的重要指标。但该研究评估了几种子宫内膜癌的标记物，包括PTEN缺失、MMR缺失、核β-catenin表达(在不典型增生和子宫内膜样癌中常见)、p53突变模式(浆液性癌的标记物)、Napsin A和AMACR阳性(透明细胞癌的确诊证标记物)在EMRC中没有发现。伴随子宫内膜癌和癌前病变的EMRC可能表现出明显的核非典型性和类似于浆液性癌的异常表型;然而，缺乏有丝分裂活性和致癌相关标志物以及与肿瘤非相关EMRC的相似性支持它们是良性反应性变化。相比之下，复杂的化生病变往往显示PTEN缺失，即使没有明显的异型性和增殖增加，这支持了结构复杂性是定义EMRC癌前潜能的关键因素。结合该患者免疫组化结果，虽然腹壁内膜异位结节的透明细胞癌特异性标志物为阳性，但因组织学异型性轻，暂不予腹壁透明细胞癌诊断。

2.4 AWE的临床表现及辅助检查

约40%～65%的 AWE 患者有下腹部手术史，以剖宫产手术最常见，也可见于子宫切除术，甚至出现于腹腔镜手术的套管针切口处[28]。典型的体征为腹部可扪及圆形或椭圆形的质硬结节，结节表面不规则，与周围组织粘连不可推动，边界欠清，部分可有触痛。若结节位于腹壁深部，则肿物边界不易触清，小于1 cm结节于腹壁多不易触及[29]。结节直径随月经出现周期性变化，除此以外，患者还会出现局部皮肤颜色变化，例如，患者在月经期间出现腹壁瘀斑或瘢痕色素沉着，但这属于极其罕见的情况[30]。Zhang等[31]的一项研究表明，几乎所有的AWE患者就诊的主要原因是腹部肿块(98.5%)，其次是周期性疼痛(86.9%)。肿块的数量不等，有95%的受试者只有一个肿块。故剖宫产史、月经相关的周期性疼痛和手术瘢痕处结节称为AWE患者的三联征[32]。而AWE发生恶变的患者缺乏典型的临床表现，通常可于腹壁触及质硬包块，且包块体积不断增大[28]。在各种影像学检查中，超声检查作为一种便宜、简单、无创的检查方法，是评估腹壁病变的首选方法。除此之外，MRI及CT也能进一步确定病灶范围及性质[32]。

2.5 AWE的治疗

通常药物治疗效果不好。口服避孕药、孕酮和GnRH-a可一定程度上改善患者慢性腹痛的症状，但并不能使腹壁结节缩小。目前AWE确诊后仍以手术治疗为主。手术治疗的目的为切净病灶、减少复发、预防恶变。手术时应注意完整切除病灶，尽可能避免AWE复发。如手术切除病灶较大，尤其是直径≥3cm时，腹壁缺损较多，应放置补片恢复腹壁完整性。手术伤口护理极其重要，术后采取加压包扎的方式，以防止伤口出血。放置补片者建议负压引流，减少创面积液，促进手术创面愈合[29]。由于AWE的细胞化生及恶变的临床表现及辅助检查缺乏特异性，病理诊断为金标准，故诊断往往具有滞后性，如AWE发生恶变，患者通常需要进一步手术及进行后续的放化疗[32]。对于疑似AWE的患者可在术前行细针穿刺活检[5]，可依据穿刺结果提前规划手术范围。大量调查结果显示，短时间内复发或生长迅速的腹壁肿块，应尽早手术，避免发生恶变。该患者腹壁肿块于2个月内出现并增大至直径3 cm，术后病理提示AWE透明细胞改变，经北京协和医院会诊，考虑未来有癌变风险，进一步手术切除双侧卵巢并行腹壁内膜异位灶扩大切除术，避免病灶复发及恶变。

2.6 预防

AWE与妇产科手术关系密切，尤其是剖宫产术，行剖宫产术时，术中应注意保护切口；若非必要，缝合子宫时尽量避免穿透宫腔，关闭腹膜后用生理盐水反复彻底冲洗腹壁切口，最重要的是我们应严格控制剖宫产指征，减少无指征剖宫产。以上措施对于减少AWE发生具有重要意义[33]。

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