基于数据挖掘的中药专利复方治疗胆结石的用药规律分析*

郝少东 ，李月廷 ，杨闪闪

（1.北京中医药大学临床医学院，北京 100029；2.北京中医药大学附属北京市中西医结合医院外科，北京 100039）

胆结石又称胆石症，是指胆道系统发生结石的疾病，是慢性胆囊炎的主要病因。近年来由于生活水平提高，中国胆囊结石发病率不断上升，发病年龄多在50岁以后，且女性高于男性[1]。胆结石的治疗目前西医以手术为主，但存在手术创伤、复发率高和术后并发症等问题。中医药治疗胆石症历史悠久，疗效满意，可避免手术损伤和预防术后结石复发，在临床上被广为应用[2，3]。本文基于数据挖掘技术[4]，采用中国中医科学院中医药信息研究所开发的古今医案云平台，对治疗胆结石的中药专利复方用药配伍规律进行分析总结，为指导胆结石的临床治疗和中药组方开发提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源 进入中国知网数据库中的专利数据库，以“胆结石”或“胆石症”和“中药”或“中成药”或“方剂”为关键词检索治疗胆结石的中药专利复方。检索至2020年3月所有相关中药专利复方。

1.2 纳入标准和排除标准 纳入标准：以治疗胆结石为目的的中药专利复方。排除标准：单味中药处方；中药提取物处方；中西药物联用的复方；民族医药治疗胆结石的专利复方；以不同剂型重复发表的专利复方；药物组成中＞1/2的药物为《中药学》未收录的复方。

1.3 数据规范及数据表建立 选取中医专利数据库专利主权项中的复方药物，建立Excel表。根据钟赣生主编《中药学（第十版）》（中国中医药出版社）规范药名，如田七改为三七，川军改为大黄，山萸肉改为山茱萸，六神曲、建曲改为神曲，元胡改为延胡索，炒白术改为白术，法半夏改为半夏。

1.4 数据导入与核对 通过古今医案云平台“医案统计分析”中“医案标准化”模块，将整理后的Excel表按要求导入数据库，由双人负责进行审核，后纳入标准池进行分析。

1.5 统计分析 通过“古今医案云平台（V2.2.1）”中“数据挖掘分析”模块进行数据挖掘，对中药专利复方中的中药进行频次统计，关联分析和聚类分析（欧氏距离，最长距离法），利用复杂网络分析得到核心方药组成。

2 结果

共纳入274个治疗胆结石的中药专利复方，复方中最少药物数量为2个，最多为33个，所有复方中共出现246味中药，中药频次为3488次。

2.1 用药属性分析

2.1.1 四气五味分析 对274个专利复方中药物的四气频次进行分析，前4位分别为寒（931次）、微寒（816次）、温（627次）、平（547次），主要以寒和微寒为主，温、平等次之。见图1。对药物五味频次进行分析，前4位分别为苦（1 690次）、辛（1 226次）、甘（1 205次）、咸（414次），主要以苦味最多，辛、甘、咸等次之。见图2。

图1 药物四气分布

2.1.2 归经功效分析 对274个专利复方中药物的药物归经频次进行分析，前5位分别为肝（1728次）、脾（1288次）、胃（1163次）、肺（943次）、胆（647次）。归经以肝经为主，脾、胃、肺、胆经等次之。见图3。对药物功效频次进行分析，前7位分别为利湿退黄、清利湿热、疏肝理气、清热解毒、解毒消肿、活血止痛、凉血解毒，功效以清热利湿退黄、疏肝理气为主。见图4。

图2 药物五味分布

图3 药物归经分布

图4 药物功效分布

2.2 用药频次分析 统计治疗胆结石中药专利复方中出现频次≥30的中药，分别是：利胆退黄药：金钱草、虎杖、茵陈；利水渗湿药：玉米须、海金沙、滑石、石苇、车前子；理气药：木香、柴胡、枳壳、川楝子、青皮、枳实、陈皮、香附、厚朴、延胡索；清热药：黄芩、栀子、蒲公英、金银花；化石排石药：金钱草、郁金、鸡内金、海金沙；泻下药：大黄、芒硝。此外还有丹参、山楂、白芍、甘草。药物以清热利湿、利胆退黄、疏肝理气、通腑泻下为主。详见表1。

表1 治疗胆结石用药频次≥30的中药

2.3 关联规则分析 应用关联规则挖掘方法，设置支持度为0.15，置信度为0.60，得到关联规则共24个。详见表2。结果发现在治疗胆结石药物关联规则方面，前项集中于海金沙、鸡内金、虎杖、柴胡、茵陈等，后项集中于金钱草、柴胡、郁金等，体现了胆结石清热利湿、利胆退黄、疏肝理气的治法。

表2 治疗胆结石药物关联规则分析

2.4 用药聚类分析 将用药频次前20位的中药进行聚类。根据聚类分析结果，以分组距离＞10.5为界，得到5类药物。第1类：茵陈、大黄；第2类：金钱草、郁金、柴胡；第3类：甘草；第4类：鸡内金、海金沙；第5类：延胡索、木香、枳壳、黄芩、白芍、虎杖、青皮、枳实、栀子、川楝子、蒲公英、陈皮。图5见开放科学（资源服务）标识码（OSID）。

2.5 复杂网络分析 选择古今医案云平台复杂网络分析，节点度设置为160，提取治疗胆结石处方中的核心药物组合。见图6。核心药物网络由金钱草、郁金、柴胡、鸡内金、茵陈、大黄、甘草、延胡索、黄芩、海金沙、白芍、虎杖、木香、枳壳、川楝子等24味中药组成。

图6 治疗胆结石核心药物组合网络图

3 讨论

胆结石归属中医“胁痛”“黄疸”“胆胀”等范畴，病变脏腑主要在肝胆，涉及脾胃。胆结石病因多为情志不遂、饮食不节、劳伤过度，病机为肝胆湿热或气滞化火煎灼津液成石，阻滞胆腑，不通则痛。王学新等[5]认为晚间饱餐会使胆汁在胆囊内滞留和浓缩，导致胆结石的发生。于梦等[6]认为胆结石的发生与运动情况、体质指数值有关。张东芳、王继新等[7-8]研究认为湿热、痰湿、气虚体质是肝胆结石患者常见的3种体质。胆结石的中西医结合诊疗共识[9]将胆结石中医证型分为肝胆湿热证、肝胆气滞证、热毒内蕴证、瘀血阻滞证和肝阴不足证，治疗以清热祛湿、疏肝理气、清热解毒、泻火通腑、活血化瘀、滋阴清热为主。

3.1 用药信息分析 用药基本信息分析显示，中药专利复方治疗胆结石的药物以苦寒为主，辅以辛温，归经以肝经为主，脾经、胃经次之，体现了“胆病从肝论治”“肝胆共主疏泄”的理论，功效以清热利湿退黄、疏肝理气为主。赵玉清等[10]研究显示中药治疗胆总管结石以清热利湿、疏肝解郁、通腑泻下、化石排石为主，药性以苦寒为主、辛温并用。刘名扬等[11]认为胆石症多由肝病引起，治疗多从治肝入手。杨倩等[12]认为胆石症多由肝、脾疾病引起，治疗上从肝、脾论治。汪得利等[13]研究显示胆石症用药多选用苦寒、辛温、甘平，入肝胆、脾胃、肺经的药物。本研究结论基本与之相符。

3.2 用药规律分析 本研究用药频次分析显示，治疗胆结石常见的药物包括金钱草、郁金、柴胡、鸡内金、茵陈、大黄、甘草、延胡索、黄芩、海金沙等，体现了胆结石的基本治疗方法为清热利湿、疏肝利胆、泻下通腑。关联规则分析显示在治疗胆结石药物关联规则方面，常见药对包括海金沙-金钱草、鸡内金-金钱草、虎杖-金钱草、柴胡-金钱草、茵陈-金钱草等；前后项药物分析显示了胆结石清热利湿、利胆退黄、疏肝理气的治法。对用药频次前20的药物进行聚类分析，得到5类药物。第1类：茵陈、大黄，功效利胆退黄、泻下通腑；第2类：金钱草、郁金、柴胡，功效利胆退黄、疏肝理气；第3类：甘草，功效调和诸药、缓急止痛；第4类：鸡内金、海金沙，功效化石排石；第5类：延胡索、木香、枳壳、黄芩、白芍、虎杖、青皮、枳实、栀子、川楝子、蒲公英、陈皮，功效清热利湿、理气止痛。复杂网络分析得到治疗胆结石的24味核心中药，包括：金钱草、郁金、柴胡、鸡内金、茵陈、大黄、甘草、延胡索、黄芩、海金沙、白芍、虎杖、木香、枳壳、川楝子等。这些药物主要来自于治疗胆结石的经典方和经验方，如四金汤、金铃子散、大柴胡汤、茵陈蒿汤。分析结果符合临床治疗胆结石的实际情况。

赵文霞[14]治疗胆石症常选用柴胡四金汤及加味大柴胡汤化裁。赵智强[15]治疗胆石症以柴芩五金汤为基础方，常用柴胡、黄芩、鸡内金、海金沙、金钱草、金铃子散等。周仲瑛[16]治疗胆石症用药以柴胡、黄芩、金钱草、海金沙、郁金、鸡内金、赤芍、青皮、延胡索为主。金桂娴等[17]研究发现治疗胆结石中常用的药物包括金钱草、茵陈、蒲公英、郁金、青皮、赤芍等。丁平等[18]研究显示，治疗胆石症常用药物有郁金、木香、大黄、金钱草、柴胡、枳壳、茵陈、黄芩、鸡内金等。现代药理研究显示：金钱草治疗胆固醇结石和肝胆系统的炎症优势明显[19]。海金沙成分能促进胆汁中水分的分泌以增加胆汁量，但不增加胆汁中胆红素和胆固醇的浓度[20]。郁金和生鸡内金具有消石排石的功效。茵陈及其成分能增强胆囊收缩、促进胆汁分泌、增加胆红素与胆汁酸外排而发挥利胆作用[21]。大黄具有利胆的作用，能舒张胆管括约肌、通利胆汁[22]。柴胡醋炙后可增强疏肝止痛、利胆方面的功效[23]。这些研究结果与本次的专利复方挖掘结果相符合，也验证了数据挖掘所产生核心药物的功效。

综上所述，本研究利用数据挖掘技术，揭示了治疗胆结石的中药专利复方的核心用药和药物配伍关系，为胆结石的临床用药和新药开发提供参考。