肺部神经内分泌肿瘤病理诊断及治疗进展

王波 张文慧 李万成

神经内分泌肿瘤是一组由全身神经内分泌细胞引起的异质性恶性肿瘤。胃肠道、肺、胸腺和卵巢是常见的起源部位，而肺是仅次于胃肠道的第二大常见的部位。肺神经内分泌肿瘤包括低级别典型类癌(Typical carcinoid，TC)、中级别非典型类癌(Atypical carcinoid，AC)、高级别的大细胞神经内分泌癌(Large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC)和小细胞肺癌(Small cell lung carcinoma, SCLC)[1-2]。其中最常见的是SCLC，约占所有肺癌病例的13%。所有这些肿瘤表现出不同于肺部常见腺癌和鳞状细胞癌的组织学和分子特征。在这些肿瘤中，肺类癌的预后相对较好，其次是LCNEC，SCLC预后最差。TC与AC通常以手术切除为主要治疗手段，往往通过手术是可以治愈的，其中TC侵袭性最弱，即使出现局部淋巴结转移，其5年及10年的生存率也接近90%，而AC早期的手术干预很重要，但如果出现早期播散，则术后复发率高。

尽管LCNEC与SCLC同属高级别的大细胞神经内分泌癌，但LCNEC的预后比SCLC好，其5年及10年的生存率分别为30%、10%。SCLC是最具侵袭性的肺神经内分泌癌，其主要的特点是生长快，转移早，因此大部分病人无手术指征，尽管给予了积极治疗，其远期疗效也很差，其5年的生存率大约为10%，而10年的生存率则小于5%[3-5]。本文将对肺部神经内分泌肿瘤的病理诊断及治疗进展进行综述，以期能为临床治疗此类疾病提供帮助。

肺部神经内分泌肿瘤的病理诊断

一、肺类癌

肺类癌包括TC和AC，TC以女性为主，与吸烟无关，常发生于肺门部，少部分位于外周，大体边界清楚， AC与吸烟轻度相关，常位于外周[4]；TC和AC分别是肺神经内分泌肿瘤的低、中级亚型，均属于恶性肿瘤。肿瘤细胞形态均匀，呈多边形，染色质细颗粒状，核仁不明显，胞浆丰富。它们呈索状、小梁状和假腺状排列，偶有莲座形成。有丝分裂计数对鉴别典型和非典型类癌很重要[5]。低级别典型类癌有丝分裂计数少于1个/mm2，无坏死。AC肿瘤可具有相同的类癌形态，但有丝分裂计数1～5个/mm2，并且/或可能伴有坏死特征。TC的Ki-67增殖指数通常小于5%，而AC的 Ki-67增殖指数通常小于20%。肺类癌根据其在支气管树内的起源位置分为中央或外周。中心病变的患者可能表现为出血、喘息或气道阻塞等症状。周围性疾病的患者很少有与肿瘤位置相关的症状[1，4]。

二、高级别大细胞神经内分泌癌

LCNEC与吸烟密切相关，超过90%的病人是重度吸烟者，常发生于老年男性，周围型多见，大体界限不清楚或呈分叶状，常见坏死。由肿瘤细胞组成，呈巢状、小梁状、栅栏状或莲座状的神经内分泌形态，表达神经内分泌标志物。LCNEC肿瘤细胞大(大于静止的淋巴细胞直径的3倍)，胞浆丰富，核仁突出，染色质呈泡状或粗状。有丝分裂计数超过5个/mm2，中位数高于35个/mm2，并出现广泛坏死。Ki-67增殖指数在40%～80%之间。至少需要一个或多个神经内分泌标记阳性免疫组化染色来确诊。神经内分泌标志物，如神经细胞粘附分子(Neural cell adhesion molecule,NCAM)/CD56、嗜色粒素A和突触素分别在92%～100%、80%～85%和50%～60%的肿瘤中呈阳性。NCAM/CD56是最敏感的标记，但不具有特异性，而嗜铬粒素A和突触素是诊断LCNEC最可靠的标志物。所有LCNEC均表达泛细胞角蛋白、细胞角蛋白7或低分子量细胞角蛋白，呈弥漫性或点状胞浆，半数肿瘤呈甲状腺转录因子-1(Thyroid transcription factor-1，TTF-1)阳性。联合LCNEC是由LCNEC与腺癌、鳞状细胞癌、梭形细胞癌或巨细胞癌等其他类型的非小细胞癌组成。无论在细胞混合物中所占比例如何，联合LCNEC的诊断都需要充分的证据支持。[1，5]

三、小细胞肺癌

SCLC与吸烟密切相关，几乎所有患者都是重度吸烟者，常发生于中老年男性，以肺门部多见，大体边界不清，广泛浸润，灰白、质地细腻，可见出血坏死区[ 4]。SCLC由小细胞(小于静止淋巴细胞直径的3倍)组成，细胞边界不明确，胞浆稀少，染色质细小颗粒状，没有或不明显的核仁。往往有广泛的坏死。肿瘤细胞多呈实片状排列，神经内分泌肿瘤常见的结构形态如小梁状、索状、栅栏状，莲座状不常见。有丝分裂计数高，至少5个/mm2。Ki-67增殖指数往往大于80%。联合小细胞癌包括非小细胞癌的额外组织学成分，包括腺癌、鳞状细胞癌、LCNEC、大细胞癌或不常见的巨细胞癌或梭形细胞癌。不需要每种成分的最小百分比。免疫组化显示SCLC的上皮和神经内分泌特征，肿瘤细胞的细胞角蛋白混合物、神经内分泌标志物如NCAM/CD56，嗜铬粒素A和突触素。TTF-1也在高达90%～95%的肿瘤中呈阳性[ 5]。

肺神经内分泌癌的主要特征总结如下表：

G1神经内分泌瘤(TC)占胸部恶性肿瘤的2%，只有10%～15%的机会远处扩散9。G2神经内分泌瘤(AC)占胸部恶性肿瘤的0.2%，有20%的机会远处扩散。G3 LCNEC的发病率为3%，G3 SCLC的发病率最高，为20%。G3肿瘤类型被认为比G1和G2肿瘤更具侵袭性[2]。需注意的是，形态学特征是神经内分泌肿瘤分型的金标准。Ki-67是一个潜在的有意义的标记肺神经内分泌癌亚分类，特别是在小活检。然而，肿瘤的大小和浸润方式与增殖指数无关[6]。

肺部神经内分泌肿瘤的治疗进展

一、肺类癌

因TC与AC，与高级别神经内分泌瘤相比，预后较为良好；因此他们在治疗方法上没有太大的区别。

1 外科治疗 手术是肺类癌的首选治疗方法，其目的是切除肿瘤并尽可能保留肺组织。只要有治愈的目的，就应考虑转移瘤的切除。如果早期诊断为TC和AC，手术干预通常是可治愈的。TC肿瘤有超过90%的5年和10年生存率。而AC肿瘤5年生存率约为70%，10年生存率仅为50%[2，7]。对于周围型肺类癌患者，选择的手术范围是完全解剖切除(包括肺叶切除术、节段切除术)。对于中央气道肿瘤患者，肺实质保留手术是首选的手术目标。并且在可能的情况下，应优先进行支气管袖状切除术(不切除肺组织)或袖状肺叶切除术(理想情况是术中对切除边缘进行冰冻切片)。由于25%的TC和大于50%的AC患者有淋巴结转移，因此应进行全身淋巴结清扫[7-8]。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南指出TC的术后辅助化疗作用尚不明确，主要建议对Ⅱ～Ⅲ期的不典型类癌进行术后辅助治疗(顺铂/依托泊苷联合或不联合放疗)[9]。欧洲神经内分泌肿瘤协会(European Neuroendocrine Tumor Society, ENETS)指南则建议对存在淋巴结转移的AC进行辅助化疗，不推荐对TC进行辅助化疗[7]。因此，对于肺类癌的术后辅助治疗，目前指南之间仍缺乏共识。

2 内科治疗 而对于进展期TC和AC，可能对化疗有反应；多种细胞毒性药物组合在肺神经内分泌癌中显示出一定程度的活性，但目前仍缺乏标准全身化疗的共识。NCCN指南建议在没有其他治疗选择的情况下，对进展期转移患者进行细胞毒性化疗，可以选用的药物包括替莫唑胺、顺铂联用依托泊苷或卡铂联用依托泊苷[10]。对于具有侵袭性特征，生长抑素受体(Somatostatin receptor，SSTR)阴性表达，Ki-67小于15%的AC，ENETS推荐以替莫唑胺为基础的化疗作为最后的治疗方案[11]。此外，NCCN也指出尽管最常用的依托泊苷和铂类联合使用的细胞毒方案效果有限，但系统化疗用于进展期肺类癌，替莫唑胺的临床获益最大。在30%的晚期肺类癌中存在与激素分泌有关的症状。类癌综合征是肺类癌中最常见的功能综合征，而生长抑素类似物(Somatostatin ana-logue，SSA)是控制症状的一线治疗药物，其次是细胞毒性化疗。此外，对于高水平表达生长抑素受体的肿瘤细胞，也有研究指出可采用肽受体放射性核素治疗(Peptide receptor radionuclide therapy，PRRT)，目前用于PRRT最常用的两种放射性肽90Y-DOTATOC和177Lu-DOTATATE已成功应用于晚期神经内分泌肿瘤十多年[12]。而对于转移性疾病，应考虑局部或放射靶向治疗[7]。对于局部晚期/转移(TC/AC)肺神经内分泌肿瘤，目前常用治疗方法包括SSA、细胞毒性化疗、体外放射治疗(external beam radiation therapy，EBRT)、肝靶向治疗等[13]。

二、高级别肺神经内分泌癌

尽管在2015年LCNEC从大细胞癌组中移除，与SCLC一起归为肺高级别神经内分泌肿瘤[14]。但一项基于大人群的大细胞神经内分泌癌和小细胞肺癌的比较研究指出:高级别LCNEC和高级别SCLC在年龄、性别、种族、SEER分期、淋巴结状况、转移模式等方面均存在显著差异，它们是不同的组织学类型，因此需要对肺高级别神经内分泌瘤进行详细的分类[15]。因此，LCNEC与SCLC的治疗方法仍有许多不同。

1 大细胞神经内分泌癌 LCNEC是一种罕见的侵袭性肿瘤，目前对LCNEC的最佳治疗策略尚未确定。在一项包括1530例全期LCNEC患者的大型回顾性研究中证实，手术是总生存期的一个积极的独立预后因素。在这项研究中，与楔形切除/节段切除术或肺切除术相比，肺叶/双叶切除术的预后更好[16]。另外一项更大的回顾性数据分析也表明手术有利于Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期LCNEC患者的预后，并且手术联合化疗是Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期LCENC患者的最佳治疗方案[17]。有人也提出对于早期(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期)LCNEC的治疗，尽管提倡手术治疗，但单纯手术似乎不够，由铂类+依托泊苷组成的辅助化疗很可能防止完全切除LCNEC患者的复发[18]。Iyoda等人在他们前瞻性研究中得出结论，手术后辅助化疗，包括铂类+依托泊苷，可以防止完全切除LCNEC患者的复发[19]。一项对50例LCNEC患者根治性术后研究也提示，对以铂类为基础的辅助化疗可以提高早期(Ⅰ+Ⅱ期)LCNEC 患者术后的远期生存率[20]。一项关于伊立替康联合顺铂与依托泊苷联合顺铂治疗完全切除的高级别肺神经内分泌癌的随机Ⅲ期研究表明：伊立替康联合顺铂在改善完全切除高级别神经内分泌癌患者RFS方面，并不优于依托泊苷联合顺铂;因此，依托泊苷加顺铂仍然是标准治疗方法[21]。也有数据显示接受辅助化疗的患者术后5年生存率为88%，未接受辅助化疗的患者5年生存率为47%[22]。因此，对于早期(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期)LCNEC患者，应提倡以治疗为目的手术治疗，并加以铂类+依托泊苷为基础的辅助治疗会使患者受益。不能切除的Ⅲ期LCNEC患者应按照最新的指南接受包括全身化疗和放疗的多模式治疗[23]。但对于晚期LCNEC患者，一项对49例Ⅳ期LCNEC患者进行的回顾性分析显示，一线铂类+依托泊苷治疗的客观缓解率为37%，而非铂类治疗的患者均无缓解[24]。并且一项更大数据分析显示单独化疗比其他治疗(放疗、放疗联合化疗)更有效[17]。由于晚期LCNEC患者预后差，中位总生存期为8～12个月。因此，对于晚期患者，一般推荐依托泊苷联合顺铂或卡铂化疗4 ～ 6个周期[23]。

2 小细胞肺癌 SCLC具有生长快，转移早的特点，因此治疗开始时的确切分期对SCLC特别重要。局限期小细胞肺癌的定义是局限于一个半胸腔和区域淋巴结的肿瘤。而除此以外的其他小细胞肺癌则归为广泛期小细胞肺癌[22]。

(1)局限期小细胞肺癌： 欧洲肿瘤内科学会实践指南推荐，对于临床Ⅰ和Ⅱ期(T1～2N0M0)的患者，应首选手术治疗，首选的手术入路是肺叶切除术和纵隔淋巴结清扫，术后给予铂、依托泊苷辅助化疗4个周期。如未预见到纵隔淋巴结受累(N1或N2)或未进行系统性淋巴结清扫的患者，应考虑术后行胸部放疗[25]。此外，一项我国华西医院的对局限期小细胞肺癌患者回顾性分析资料显示，根治性手术(根治性手术+辅助化疗±辅助放疗/新辅助化疗+根治性手术+辅助化疗±辅助放疗)综合治疗可能优于同期放化疗[26]。尽管局限性期 SCLC的切除率很低(1.6%)，但手术切除后的5年生存率为31%～42%，显著高于未手术的患者。据报道，多达66%的病例在Ⅰ期治愈SCLC。但局部切除或单纯放疗治疗后局部和远处复发率高，因此建议术前或辅助治疗[22]。因此对于符合手术的局限期SCLC患者，应首先手术治疗，并给予术前后或术后辅助性的化疗和放疗。

(2)广泛期小细胞肺癌： 对于广泛期SCLC患者，联合化疗可延长生存期并改善生活质量，但长期生存率较低。有报道称，在选定的广泛期SCLC患者中，使用PCI和序贯胸部放疗可以提高生存率[27]。另外一项随机Ⅲ期试验指出，在标准化疗(依托泊苷+卡铂或顺铂)的基础上，联用 PD-L1靶向免疫检查点抑制剂Atezolizumab，可使患者的生存时间(包括疾病无进展生存期和总生存期)得到了改善[28]。另外的一项三期临床试验也显示一线免疫抑制剂durvalumab联合铂类及依托泊苷可显著改善广泛期SCLC患者的总生存期[29]。另外也有研究指出，Pembrolizumab+顺铂+依托泊苷与安慰剂+顺铂+依托泊苷相比，Pembrolizumab+顺铂+依托泊苷可显著改善患者的疾病无进展生存期[30]。并且欧洲肿瘤内科学会实践指南也推荐，对于广泛期的小细胞肺癌患者，应在化疗的基础上联用PD-L1靶向免疫检查点抑制剂,但当有免疫抑制剂禁忌症时， 4～6个疗程的铂+依托泊苷作为其首选的一线治疗方案[25]。因此，对于广泛期SCLC患者，在没有相关禁忌症的条件下，应将依托泊苷+卡铂或顺铂+PD-L1靶向免疫检查点抑制剂作为其首选的治疗方案。

结 语

目前肺部神经内分泌肿瘤主要分为四大类:典型类癌(TC)、非典型类癌(AC)、大细胞神经内分泌癌(LCNEC)和小细胞肺癌(SCLC)；由于他们在病理形态学特征、浸润方式、生长速度等方面的不同，他们在治疗方面也有较大的不同。但总体来讲，肺类癌的恶性程度较低，预后较好，治疗上应以手术切除为主；而大细胞神经内分泌癌其恶性程度高，侵袭性强，因此对于早期LCNEC患者，手术联合化疗是其最佳的治疗方案，晚期的LCNEC患者则推荐依托泊苷+顺铂或卡铂化疗；小细胞肺癌由于生长更快，转移更早，对于局限期的小细胞肺癌，应在手术治疗的基础上联合化疗和放疗，而广泛期小细胞肺癌则建议化疗联合PD-L1靶向免疫检查点抑制剂作为其首选的治疗方案。