对隔离装置进行气流方向与显形检查的要点

韩源

（奥星制药设备（石家庄）有限公司，河北石家庄 050011）

气流显形（烟雾试验）对无菌操作关键区域的确认、维持和监测提供了重要证明，它提供了气流流向和流型的证据以证明隔离装置的性能。气流显形检查能让人员清晰的了解操作过程中各种干预对气流的影响。在无菌药品生产过程中，气流是重要的控制污染手段，通过具备足够速度移动的气流，将粒子吹走，以维持空气质量。检察官在对制药企业的GMP检查中非常关注气流显形检查，在历年的FDA警告信中屡屡看到气流显形检查方面的缺陷项。

1 适用范围

气流显形检查提供了气流方向的重要证据，需对关键区域进行气流方向和/或气流显形检查。

（1）高风险操作或无菌连接操作需在单向流保护的关键区域（例如无菌工艺线、灌装区、胶塞容器、敞开的安瓿瓶和西林瓶）内进行，各种影响关键区域气流的干预操作都需要进行气流显形检查[1-2]。要确保单向流对关键区域的保护作用，防止湍流或异常气流对无菌操作的影响。

（2）对于受单向流保护的区域，其开门操作应进行气流流向检查，以证明在开门时不会有空气进入。例如在B级洁净区的RABS内灌装，会涉及到开门操作，需要对此动作进行气流流向检查，以证明开门操作时气流是由RABS内向门外流动。

（3）对于低级别和高级别过渡的区域，应进行气流流向检查，以证明没有空气从低级别区域进入高级别区域，并且空气不会经过低级别区域（如地板）或高于（经过）操作员或设备，这些情况可能会将污染物带入高级别区域。如通向B级区的更衣气闸室两端的门，隧道烘箱传递小瓶至灌装区的传递通道，轧盖区向外包装区传递的传递通道，这些都需要进行气流流向检查。

（4）关键区域所在的B级背景区域，也要进行气流显形检查，确定其是否存在涡流区域。

（5）有些起到人员防护作用的气流屏障设备，如称量罩，也要进行气流显形检查，确保气流从操作人员吹离，起到对人员的防护作用。

2 气流显形检查常见的检查缺陷

FDA警告信中关于气流显形检查的缺陷主要包含以下几项内容[3-6]：

（1）未在“静态”和“动态”条件下进行气流显形检查。没有说明关键的干预，如灌装时移除堵塞的胶塞，因此无法评估此类干预措施对单向流的影响。

（2）气流显形检查未通过视频记录（如mpeg格式）。

（3）通过气流显形检查视频发现无菌连接有空气扰动和湍流，气流远离无菌连接，人员有不恰当的操作。

（4）烟雾量太低而无法准确显示气流；在操作人员干预时，没有通过注入烟雾观察其对单向流的影响；烟雾的支管没有足够长的时间被固定。

（5）气流显形检查中应保存气流流型视频。在制定设施的环境监测计划时，应考虑气流显形检查的结果。

（6）无菌处理区的视野被遮挡，并且烟气支管在足够长的时间内没有被固定下来。

通过上面的检查缺陷并结合无菌药品生产的法规要求，气流显形检查需要包含：关键区的静态与动态测试，确定干预清单及模拟所有干预对气流的影响，适宜的发烟量与发烟装置、气流流型作为一种记录需按照数据完整性的要求进行管理[7]。

3 气流流向与流型的设计

可采用计算流体动力学CFD（Computational Fluid Dynamics）相关的软件，如ANSYS进行建模，建模时考虑到温湿度、热源等影响，优化送风、排风口的位置/个数和参数设计，确定合理的气流组织形式，减少涡流与死角，保证颗粒物稀释和迅速排出，给出定量局部及整体排污效率指标。

目前一些无菌药品生产企业采用位于B级洁净区的RABS（Restricted Access Barrier System，限制进入隔离系统）进行灌装，RABS的进风口直接从其所在的B级区HEPA采风，容易造成B级送风的“短路”，如图1所示，位于该区域的B级气流不能向下经回风排出，降低了对B级区的污染控制。由于RABS 的进气力量强于 HVAC 回风力量，因此形成了向上的气流模式，使受到污染的空气从地板流经操作人员并被RABS的进风口吸入。因此，RABS的进风不能从侧面B级区的HEPA采风，而可采用顶部进风的方式，如通过静压箱从回风夹道采风，如图2所示，从而不影响B级的送风循环。此外，洁净室采用整面墙的回风夹道，有利于房间整体的气流（含RABS的排风）都流向回风夹道，再经夹道回到顶板，形成单向的循环。

图1 B级洁净室被“短路”Fig.1 “SHORT CIRCUIT” of Grade B Cleanroom

图2 RABS进风不影响B级送风Fig.2 Air intake of RABS does not affect Grade B air supply

4 气流显形检查的要点

气流显形检查方案至少包含以下内容：

（1）制定、实施、审核和批准气流显形检查的职责

（2）每个待测试区域的平面布局图，包括屏障系统内设备详细信息以及系统周围区域中的设备，如推车等，在该图中可以标记操作员执行每种干预操作的大致位置，烟雾源的位置和摄像机的位置，以有效地捕获每种干预操作，这些布局图有助于检查人员识别进行干预的位置以及摄像机的位置，因为某些气流显形视频过于接近而无法清晰地识别其发生位置。

（3）使用的烟雾发生器类型和烟雾来源。

（4）实施方案中应包含静态和动态测试，动态测试要包含干预清单中所有的干预，包含干预的内容、时长等。

（5）必要时，应参考或附上所有适用的标准操作规程以及任何其他必要的参考资料，以验证房间配置、设备操作和人员干预的准确性。

（6）明确规定气流流型和/或气流流向的可接受标准，如：

● 静态和动态测试。静态条件显示单向气流流型能从暴露的产品、产品接触的表面等向下（吹扫）和/或远离；动态条件显示单向流在干预过程中仍然保持稳定，没有对关键区的单向流进行干扰。

● 外部区域的气流不会流向关键的单向流区域。

● 低级别区域的气流不会流向高级别区域，如气闸室、传递通道。

● 对人员进行保护的区域，气流应从操作人员处吹离。

（7）如果未达到验收标准，应采取措施以消除气流干扰的再次发生。请注意，CAPA实施后，需重新开展气流显形检查。

（8）识别视频中显示的每个干预的过程（例如在执行每个干预时，可以在每个干预之前放置干预动作的说明指示板，显示出静态还是动态测试、测试区域、模拟动作名称、编号、日期、镜头序号、干预操作人等）。

（9）考虑人体工学的因素，如多个身材不同的人员（例如身材矮小或身材高大）以不同方式执行相关的干预，均能满足可接受标准。

5 气流显形检查实施所用的工具

5.1 烟雾源

（1）烟雾发生器应能产生足够的烟雾，以使烟雾与气流融合并清晰地显示其方向。过多的烟雾可能会妨碍操作人员的视线，影响干预和影响气流；而过少的烟雾不能清晰展示气流的流型。因此应该在正式测试之前进行发烟机数量与发烟流量的试验，并写到方案中。

（2）如果操作人员和工具在该区域内移动，应确保烟雾源可跟随这些活动，以便观察操作人员的活动对单向流的影响。

（3）产生示踪粒子的物质包含去离子水、喷射的或用化学法生成的乙醇和乙二醇、二氧化碳等[8]。其中最好的是选择中性浮力的，如乙二醇，因为二氧化碳或液氮会产生比空气重的雾，在没有气流时也会下沉，无法检查到上升气流和湍流。示踪剂本质上具有侵入性，应易于清洁，避免污染HEPA、洁净室和设备。可在关闭风机的情况下进行发烟，观察烟雾是否会受重力或其他影响导致它们的运动与所观察到的气流运动不同，进而确定是否可作为系统的发烟源。

5.2 测试装置

在测试过程中要尽量减少测试人员的数量，防止人员对测试的干扰。通过制作支管和支架就可以很好的辅助测试：

（1）制作一些中空带孔的短扩散管，以及一些无孔的中空支管，类似“拼搭积木”，两端可拼插，根据待测试设备的尺寸，进行拼接。

（2）对于可悬挂的区域，可用吸盘吸附到设备上，用挂钩连接到扩散管上进行固定，避免了测试人员对该区域的干扰。

（3）需要采用移动方式发烟的操作，可采用类似浴帘的装置，将其安装到设备中，再将扩散管挂到导轨上。

6 现场准备和实施

由于实施过程非常复杂，需要多方协作，正式实施之前需要按照方案进行预演，确定好所需人员及其职责、机位布置、每个操作的说明指示板（用于识别视频）、发烟装置布置、发烟量/流速等[9-10]。

（1）测试前要对摄像机的时间同步性进行确认。

（2）在执行前现场进行练习，掌握烟雾源如何跟踪操作人员的操作，对烟雾源进行定位，即操作人员移动时可不移动烟源，防止由于烟雾源的移动导致无法清晰地看到操作人员对空气流动的影响。

（3）确定摄像机的位置，以捕捉到操作人员的全部操作。有时位置太近也不能清晰地捕捉到干预的动作；对于某些干预操作，由于现场空间的限制，可能需要从多个角度进行录像，以清晰地显示干预措施对气流的影响。

（4）确保拍摄人员具有摄像技能，可控制拍摄距离、角度、照明、摄像机的运动以及其他变量。

（5）由于白色烟雾的背景通常也是白色的，为了进行更好的检查，可在白墙上挂深色幕布，以便更清晰地反映气流的流动，但幕布不能阻挡气流。

（6）实施过程中可将摄像机连接到电脑以便进行及时观察，发现拍摄不清晰的可及时调整后重新录制。所有原始视频都要保留在存储卡上。

7 报告和数据完整性的要求

气流显形检查报告需要详细的总结各项测试是否满足可接受标准。一般报告需要包含以下内容：

（1）检查的编号

（2）日期

（3）区域名称

（4）结果和讨论

（5）结论

文件的结果和讨论以及结论部分是气流显形检查报告中最重要的部分。报告必须清楚地表明测试的结果，并以结论声明结束，无论气流显形检查是否满足预期目的。

所有的测试录像都需要按照数据完整性的要求进行管理，满足ALCOA+[可归属到人（Attributable）、易读性（Legible）、同步性（Contemporaneous）、原始性（Original）、准确性（Accurate）、完整性（Complete）、一致性（Consistent）、持久性（Enduring）、可获得性（Available When Needed）]的要求。录像的原始存储卡要进行存档，并在报告中记录存储地点。为防止存储卡丢失和损坏，可对视频进行复制，但要确保与原数据相同。视频需要带有时间显示，视频可以复制后进行剪辑；为了便于观察，可将之前多角度拍摄的视频进行拼接。每项测试对应的视频要在报告中记录存储路径。

生产、质量、工程等涉及各个部门的主题专家要参与审核，以确保视频中所有的内容都能准确地代表了实际的操作。这些视频提供了不同角度和特写的视图，它不仅能发现气流的问题，而且可以识别其他GMP问题，这些可作为培训的素材，还可供监督和检查人员审查。

8 再验证要求

当发生对无菌关键区域的设备更改（例如调整或更改了无菌灌装线的几何形状）或更改干预措施等影响气流的重要变更之后，应重新进行气流显形检查。

9 结束语

气流显形检查对证明气流流型和/或气流流向非常重要，当发现不可接受的气流则应进行调查找到根本原因并采取措施，如修改设计、避免干预操作。气流显形检查是控制污染的重要方法，它与产品保护、无菌操作相关联。另外，气流显形检查的视频应该作为重要的数据，与其他数据一起进行保存和维护，并符合数据完整性的原则。