中性粒细胞与淋巴细胞比值和血小板与淋巴细胞比值对早期糖尿病肾病的影响及羟苯磺酸钙早期干预效果

冯然 刘静芹 钱林 李艳 张桂玲

我国成人2型糖尿病肾病(DKD)的患病率高达10%～40%[1]，是终末期肾脏疾病(ESRD)的主要原因。因此，早期防治DKD具有重要意义。之前我们曾对中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、血小板/淋巴细胞比值(PLR)与DKD的相关性进行研究，结果发现NLR、PLR升高与DKD有关[2-3]。本文旨在进一步探讨NLR、PLR对早期DKD的影响。

对象与方法

1.对象：2017年1月～2019年9月于河北省保定市第一医院内分泌科就诊的早期DKD患者240例，DKD诊断标准符合《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南》诊断标准[4]。将患者随机分为羟苯磺酸钙组和常规治疗组，每组120例。另选取同期于我院就诊的单纯性糖尿病患者60例为对照组，均符合WHO 1999年糖尿病的诊断标准[5]。排除标准：(1)伴有糖尿病急性并发症、血栓及出血性疾病；(2)各种感染性疾病、应激状态；(3)严重高血压、心脑血管疾病、肝功能不全；(4)血小板计数异常、骨髓细胞增殖性疾病及恶性肿瘤；(5)严重精神疾病；(6)妊娠期糖尿病。本研究经河北省保定市第一医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

2.方法

(1)一般资料和实验室检查结果收集：收集所有患者的一般资料(年龄、性别、BMI、病程)及实验室检查结果[空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血肌酐(SCr)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血尿酸(SUA)、尿白蛋白、高敏C反应蛋白(hs-CRP)]，计算NLR、PLR及尿白蛋白/肌酐比值(UACR)，采用肾脏病饮食改良简化公式计算估算的肾小球滤过率(eGFR)。根据eGFR将DKD患者分为1期[eGFR≥90 ml·min-1·(1.73 m2)-1]、2期[eGFR 60～89 ml·min-1·(1.73 m2)-1]及3期[eGFR 30～59 ml·min-1·(1.73 m2)-1]。

(2)治疗方法：所有患者均给予低盐、低脂糖尿病饮食，保持适量运动，盐酸二甲双胍片(格华止，中美上海施贵宝制药有限公司，批准文号：H20023370)口服，起始计量为每次500 mg，每日1次，根据血糖监测情况调整用药剂量，逐渐增至每次500 mg，每日3次。血糖控制目标：FPG 4.4～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2h PG)4.4～10.0 mmol/L。羟苯磺酸钙组在上述治疗方案基础上加用羟苯磺酸钙胶囊(导升明，批准文号：H20140641)口服，每次50 mg，每日3次，总疗程为12周。记录治疗过程中出现的药物不良反应情况。

结 果

1.3组患者一般资料及治疗前实验室检查结果比较：与对照组患者比较，羟苯磺酸钙组和常规治疗组患者HbA1c、SUA、hs-CRP、NLR、PLR、UACR均升高，HDL-C、eGFR均降低(P<0.05)。3组间其余指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组患者一般资料及治疗前实验室检查结果比较

2.羟苯磺酸钙组和常规治疗组治疗前后NLR、PLR、UACR、eGFR及hs-CRP比较：与治疗前相比，羟苯磺酸钙组治疗后NLR、PLR、hs-CRP、UACR均降低，eGFR升高(P<0.05)；常规治疗组治疗后hs-CRP和UACR均降低，eGFR升高(P<0.01)。治疗后羟苯磺酸钙组较常规治疗组NLR、PLR、hs-CRP和UACR均降低，eGFR升高(P<0.05)。见表2。

表2 羟苯磺酸钙组和常规治疗组患者治疗前后NLR、PLR、UACR、eGFR及hs-CRP比较

3.羟苯磺酸钙组和常规治疗组患者治疗前后DKD分期比较：治疗前两组患者DKD各期例数相同，治疗后羟苯磺酸钙组和常规治疗组1期+2期患者比例均较同组治疗前升高，3期患者比例均较同组治疗前降低(P<0.05)。治疗后羟苯磺酸钙组1期+2期患者比例高于同期常规治疗组，3期患者比例低于同期常规治疗组(P<0.05)。见表3。

表3 羟苯磺酸钙组和常规治疗组患者治疗前与治疗后DKD分期比较[例，(%)]

4.药物不良反应：治疗过程中所有患者药物耐受情况良好。羟苯磺酸钙组口服羟苯磺酸钙胶囊后2例出现一过性恶心，1例出现皮肤瘙痒，未予特殊处理症状均逐渐消失。所有患者均未出现肝功能异常。

讨 论

在我国DKD为引起ESRD的首要病因，而早期DKD是可逆的，因此，寻找早期有效的筛查方法和防治药物是DKD研究的热点。有研究发现，炎症在DKD的发生发展过程中起重要作用[6]。NLR、PLR与DKD有一定的相关性[7]。有研究表明，NLR、PLR在机体发生炎症时变化明显，NLR、PLR对DKD的诊断及严重程度评估有一定价值[8-9]。本研究结果发现，早期DKD患者与单纯性糖尿病患者相比，NLR、PLR、UACR、HbA1c、SUA和hs-CRP水平均升高，eGFR、HDL-C水平均降低，说明除糖脂代谢异常、SUA水平升高外，在临床工作中应重视NLR、PLR的异常变化，可能对早期DKD的筛查有一定的指导意义。与治疗前相比，羟苯磺酸钙组治疗后NLR、PLR、hs-CRP、UACR均降低，eGFR升高，说明应用羟苯磺酸钙治疗可降低NLR、PLR和hs-CRP水平，而随着NLR、PLR和hs-CRP水平降低，eGFR水平升高，提示NLR、PLR和hs-CRP水平的变化可能与早期DKD的发生有关。

羟苯磺酸钙可显著降低毛细血管通透性、血液粘稠度，改善血液流变学和微循环状态，保护DKD的肾功能。张如玉等[10]研究显示，羟苯磺酸钙可有效减少血小板聚集因子的合成和释放，通过抑制多种聚集因子引起的血小板自发性聚集反应，阻碍二磷酸腺苷诱导的血栓形成，从而降低血小板的高活性。同时可下调肾小球细胞间黏附分子及血管细胞黏附分子表达，改善其介导的内皮细胞损伤与单核细胞和淋巴细胞黏附，避免炎症细胞游走至肾小球，加重肾脏损伤[11]。本研究显示，羟苯磺酸钙组患者的NLR、PLR水平均较治疗前下降，而常规治疗组治疗前后无明显差异；羟苯磺酸钙组及常规治疗组治疗后DKD 3期患者比例均较同组治疗前降低，且治疗后羟苯磺酸钙组3期患者比例低于同期常规治疗组，提示早期应用羟苯磺酸钙治疗可通过改善炎症状态逆转早期DKD，对改善患者的预后有一定临床意义。

综上所述，NLR、PLR与DKD密切相关，可能更有利于DKD的早期筛查，成为早期DKD的预测指标。羟苯磺酸钙能降低早期DKD患者NLR、PLR、hs-CRP和UACR水平，减轻机体的炎症反应，改善肾功能。在临床工作中，早期应用羟苯磺酸钙干预DKD 3期患者，可使早期DKD部分逆转。