利拉鲁肽联合二甲双胍对2 型糖尿病合并冠心病患者的影响

梁惠斌 韩 毅

1.山西医科大学麻醉学院，山西太原 030000；2.山西医科大学第二医院麻醉科，山西太原 030001

糖尿病合并冠心病较单纯糖尿病或冠心病病情严重，死亡率高[1]。利拉鲁肽作为胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂，在降糖、控制体重方面有独特优势[2]，心血管方面的获益使其更加受到关注[3]。糖尿病患者中因心血管死亡占比超过了60%[4]，研究利拉鲁肽对冠心病的获益意义重大，但目前获益机制尚未完全阐明。本研究旨在观察利拉鲁肽对2 型糖尿病合并冠心病患者的体重指数（body mass index，BMI）、血糖、血脂、心功能的影响，验证其对与冠脉疾病关联紧密的内源性孤啡肽（nociceptin/orphanin FQ peptide，N/OFQ）[5-6]及脂蛋白相关磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）[7]的调节作用，探讨其心血管获益的可能机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究向山西医科大学第二医院医学伦理委员会提出书面申请并批准（批准文号：〔2021〕YX第（078）号）。初选内分泌科在2021 年1 月至8 月收治的2 型糖尿病合并冠心病患者，对本研究知情同意并签订同意书。共纳入80 例患者，采用前瞻性、使用阳性药物、设立对照、治疗前后自身配对设计，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组各40 例。对照组男24 例，女16 例；年龄47～73 岁，平均（58.37±8.37）岁；糖尿病病程3～13 年，平均（7.80±1.74）年；冠心病病程2～9 年，平均（6.10±1.91）年；高血压22 例；高血脂33 例。观察组男23 例，女17 例；年龄46～77 岁，平均（59.58±8.24）岁；糖尿病病程3～15 年，平均（7.85±1.94）年；冠心病病程2～10 年，平均（5.83±1.91）年；高血压24 例；高血脂36 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：①空腹血糖＞7.0 mmol/L，餐后2 h 血糖＞11.0 mmol/L，冠脉造影显示≥1 支主要冠状动脉管腔直径减少≥50%，由心脏专科医师诊断[8]；②年龄40～79 岁；③BMI≥24 kg/m2。排除标准：①1 型糖尿病；②非缺血性心肌病、心脏瓣膜病、风湿性心脏病、肺源性心脏病等器质性心脏病；③严重肝、肾功能不全；④酮症酸中毒、继发性高脂血症；⑤急、慢性胰腺炎病史；⑥免疫缺陷病疾病；⑦近期使用影响体重或激素治疗类药物；⑧相关药物过敏；⑨妊娠或哺乳期；⑩精神疾病或沟通障碍。

1.2 治疗方法

冠心病常规治疗：①糖尿病低盐低脂饮食，禁烟酒，适当运动；②降脂给予阿托伐他汀钙片20 mg/d（立普妥，辉瑞制药有限公司，生产批号：FP1088，20 mg），降目标血压至140/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下。观察组加用利拉鲁肽（诺和力，丹麦诺和诺德公司，批准文号：S202006ADE1，18 mg）和二甲双胍（格华止，中美上海施贵宝制药有限公司，产品批号：ABX5003，0.5 g），对照组加用同批号二甲双胍。二甲双胍片早、中、晚各1 次，0.5 g/次口服；利拉鲁肽皮下注射，1 次/d，1 次0.6 mg，根据耐受程度最大增加至1.8 mg。持续治疗3 个月。注意血糖水平、药物不良反应，指导患者学习应急处理措施，必要时就医。

1.3 观察指标及疗效判定标准

治疗前后分别抽取清晨静脉血5 ml，调节离心半径为13.5 cm 的高速离心机至2000 r/min，离心20 min，分装两份血清，一份储存至-70℃冰箱待测：N/OFQ 使用N/OFQ 试剂盒（江苏酶免实业有限公司，MM-12706H1-96T），Lp-PLA2 使用Lp-PLA2 试剂盒（上海江莱生物科技有限公司，JL15450-96T）；另一份送检验科检验：空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）及餐后2 h 血糖（2 h postprandial blood glucose，2hPBG）采用葡萄糖氧化酶法；甘油三酯（triacylglycerol，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）及高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）采用全自动生化分析仪（日立7100 型）；糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）采用相色谱法。彩超科医师使用彩色超声仪（荷兰皇家飞利浦电子集团，PhilipsIU22 型）检查治疗前后左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）、舒张早期最大峰值速度/舒张晚期最大峰值速度（maximum peak velocity of early diastolic/maximum peak velocity of late diastolic，E/A）等。根据指南[9]进行疗效评价。血糖和血脂水平均达标为显效。接近达标为有效。接近原水平为无效。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0 软件对所得数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，采用t 检验。计数资料以例数或百分比表示，采用χ2检验。等级资料采用Mann-Whitney U 检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组治疗前后纳入指标比较

治疗前两组FPG、2hPG、HbAlc、TG、TC、HDL-C、LDL-C、LVEF、LVEDD、E/A、BMI、N/OFQ 及Lp-PLA2指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组FPG、2hPG、HbAlc、TG、TC、LDL-C、LVEDD、BMI、N/OFQ及Lp-PLA2 指标低于治疗前，HDL-C、LVEF、E/A 指标高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后观察组TG、TC、LDL-C、LVEDD、BMI、N/OFQ 及Lp-PLA2 指标低于对照组，HDL-C、LVEF、E/A 指标高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2～3。

表2 两组治疗前后血糖、血脂指标比较（）

表2 两组治疗前后血糖、血脂指标比较（）

注 t1、P1 表示两组治疗前比较；t2、P2 表示两组治疗后比较。FPG：空腹血糖；2hPBG：餐后2 h 血糖；HbA1c：糖化血红蛋白；TG：甘油三酯；TC：总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇

表3 两组治疗前后超声心动图指标、BMI、N/OFQ 及Lp-PLA2 指标比较（）

表3 两组治疗前后超声心动图指标、BMI、N/OFQ 及Lp-PLA2 指标比较（）

注 t1、P1 表示两组治疗前比较；t2、P2 表示两组治疗后比较。LVEF：左室射血分数；LVEDD：左室舒张末期内径；E/A：舒张早期最大峰值速度/舒张晚期最大峰值速度；BMI：体重指数；N/OFQ：内源性孤啡肽；Lp-PLA2：脂蛋白相关磷脂酶A2

2.3 不良反应记录

多数患者有轻微胃肠不适、口腔金属味情况，继续用药3 d～1 周后适应，无中断用药，无不良事件发生。

3 讨论

T2DM 极易并发冠状动脉病变，是糖尿病并发症导致死亡的主要原因[4]，可能与促进炎症与纤维化导致冠脉内皮损伤有关[10]。探索兼备降糖和心血管获益的药物具有广阔的应用前景，本研究显示利拉鲁肽联合二甲双胍具有降糖和心血管方面的双重获益。

心脏在缺血损伤过程中激活心脏感觉神经释放N/OFQ[5]，其作用于趋化的炎症细胞上调核因子-κB（nuclear foutor-κB1，NF-κB）的活性引起炎症介质的升高[11-12]，参与了心肌缺血过程中伤害信号的传递与调节[13]，N/OFQ 还可调节胰岛素降解酶促进病情的恶化[14]。Lp-PLA2 在糖尿病合并冠脉病变中显著升高[6]，可以结合HDL-C、LDL-C 在冠脉壁易损部位促进炎症介质加重冠脉恶化，是目前评估冠脉恶化的稳定指标[7]。利拉鲁肽可以有效抑制NF-κB 的活化减轻炎症介质对内皮的损伤产生有益影响[15-17]。二甲双胍作为糖尿病的基础用药，具有调节血糖同时减重的作用[18-19]，也可通过抑制NF-κB 的活化抑制炎症介质使心血管获益[20]。所以利拉鲁肽与二甲双胍可能通过NF-κB 调节炎症机制直接或间接与N/OFQ、Lp-PLA2 相关。此外，利拉鲁肽降糖作用呈葡萄糖依赖性，几乎不降低正常血糖，安全性可靠[21-23]。本研究中两组经过治疗后，观察组血糖指标与对照组比较改善但不显著，均无低血糖不良事件的发生，提示利拉鲁肽联合二甲双胍降糖作用的葡萄糖依赖性与安全性，与过往研究一致[24-26]。也有研究证明二甲双胍随着治疗时间的延长，可导致β 细胞功能性衰退，降糖效果逐渐下降[27]，联合用药可能更加有效。利拉鲁肽还可抑制食欲和减慢胃排空，发挥降低体重的作用[21]，而且利拉鲁肽能降低内脏脂肪及改善β细胞功能[28-29]，对于超重或肥胖的糖尿病合并冠心病患者可能获益更大，本研究显示利拉鲁肽联合二甲双胍降低BMI效果更加明显。虽然利拉鲁肽不良反应尤其胰腺炎的发生率很低[30]，仍需重视。

综上所述，两组治疗后较治疗前血糖、血脂、体重和心血管指标均有改善，效果优于单独使用二甲双胍，安全性高，心血管获益可能是通过调节NF-κB 来实现的。