药物性胆汁淤积症研究进展*

孙诗钰，钱徐萍，王 雨，胡艳东，葛文迪，王永庆

（南京医科大学第一附属医院，江苏 南京 210029）

药物性胆汁淤积症（DIC）是药物性肝损伤（DILI）的常见表现。据报道，超过1 000 种药物（含中草药）、毒素会导致肝毒性，这给卫生系统、制药行业和药品监管机构均带来了挑战［1］。DIC 约占DILI 的17%，其特征是胆小管胆汁流动受阻，胆汁成分在血液和组织积聚异常导致有害反应［2］。近年来，胆汁淤积性肝病的分子病理生理学和免疫机制及新治疗方法逐渐受到研究人员重视。临床治疗该病的方法常与单纯肝病或慢性肝病不同，故需准确诊治。在此，总结DIC 的分类、其与肝脏损伤的关系、致病药物及其机制，以及其诊断治疗与护理方面的研究进展。

1 DIC 的分类

DIC 可分为急性DIC 和慢性DIC。急性DIC 较常见，包括无肝炎的胆汁淤积，即单纯或轻度胆汁淤积，几乎无实质性损害；合并肝炎的胆汁淤积，常表现为门静脉炎症和不同程度的肝细胞损伤和坏死；合并胆管损伤，常表现为胆管炎症或胆管溶解消失［2］。慢性DIC是指胆管损伤或胆汁淤积持续时间超过1年［3］，其发展通常遵循急性胆管性肝炎的特征，其可能一开始表现为无症状的轻度胆管紊乱，随后出现进行性炎症、纤维化和小叶间胆管丢失，从而导致胆管消失综合征，还会引发慢性肝损伤、肝硬化［3］。

2 DIC 与肝损伤的关系

2.1 胆汁淤积性肝病的特点

胆汁淤积是基于肝细胞或胆管细胞水平发生的胆汁形成和/ 或胆汁流动障碍，会导致胆汁的有毒成分（包括胆盐）滞留在细胞内。与肝细胞损伤相比，胆汁淤积症的临床特征是血液中碱性磷酸酶（ALP）和胆红素水平的升高，肝细胞损伤通常导致丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高［4］。原发性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）均为常见的慢性胆汁淤积性肝病。胆汁淤积引起肝脏和胆管病变的基础为，胆汁在肝脏中蓄积，增加氧化应激发生的可能，诱导线粒体损伤，最终导致肝脏和胆管上皮细胞凋亡并出现炎症和纤维化［5-6］。在大多数情况下，停药后相关症状会基本消失。然而，由于胆管上皮细胞和胆汁分泌功能需要时间恢复，胆汁淤积反应常会在停用致病剂后继续发生［7］。各种遗传、环境和内源性因素可能参与慢性胆汁淤积性肝病的发生发展，但确切发病机制尚未明确［8］。

2.2 胆管损伤与肝损伤的关系

药物性胆管损伤、DIC 与肝损伤密切相关。国际医学科学组织理事会（CIOMS）制定的肝毒性国际标准使用R 值定义肝损伤类型，计算公式为R=（ALT/ULN）/（ALP / ULN），其中ULN 为相应指标的正常上限值。R ≥ 5 时为肝细胞型，2 ＜ R ＜ 5 时为混合型，R ≤ 2 时为胆汁淤积型［9］。PETROV 等［10］的研究显示，三者的占比分别为42%～61%，21%～26%，18%～32%。与肝细胞型相比，后两种肝损伤类型有更多共同之处。

在大多数药物性胆管损伤病例中，最初的特征是混合型肝损伤，表现为多种轻微的胆管和肝脏炎症。慢性胆汁淤积症患者的胆管被破坏，胆管周围出现纤维化，胆管减少，甚至在某些情况下胆管消失，导致胆管消失综合征，进一步加重胆管病变。如不及时治疗，胆汁淤积可能导致肝细胞损伤、胆管破坏及纤维化，最终导致肝硬化和肝功能衰竭。

表1 导致DIC的危险因素Tab.1 Risk factors of drug-induced cholestasis

3 DIC 的发生机制及致病药物［11］

3.1 发生机制

3.1.1 转运蛋白改变

如转运蛋白表达减少、胆汁转运蛋白在细胞内定位异常。许多DIC是由母体药物或药物代谢物介导的肝细胞转运系统紊乱引起的［12-13］。胆汁成分通过小管膜运输，这一过程受ABC 基因超家族成员的调控，它们的功能障碍可能由基因编码或基因调控受损所致，这会导致遗传性胆汁淤积症（如良性和进行性的家族性肝内胆汁淤积症）［14］。可能引起药物性胆汁淤积的靶点包括基底外侧摄取转运体（Na+，K+-ATP 酶）、牛磺胆酸钠转运多肽（NTCP）［15］、有机阴离子转运蛋白OATP1和OATP2［13］，以及多药耐药相关蛋白 MRP2 和 MRP3、MRP4［16］，多药耐药蛋白 MDR1 和 MDR3、胆盐输出泵（BSEP）［13，17-19］。这些转运体有的能吸收血窦中的化学物质，如NTCP 可摄取超80%的结合胆汁酸；有的能影响药物、胆汁酸及其他胆汁成分的清除和排泄，如OATP 家族成员主要将未结合的胆汁酸运输至肝脏［5］。因此，任何与药物有关的对这些运输系统的影响，均可能抑制或降解转运蛋白，使潜在的有害胆汁酸积聚［20］或增加肝脏对异物的摄取，影响肝脏分泌胆汁的能力，进而可能引起胆汁淤积损伤［16，21］。

目前BSEP 抑制所致DIC 的研究较多，但有关药物与其他靶点相互作用的研究有限；几种抗真菌药物可抑制MDR3 介导的磷脂酰胆碱分泌，而对BSEP 无抑制作用。这说明某些 DIC 可能源于对 MDR3 的抑制［22］。OATP 活性的增强可能会增加某些药物在细胞内的浓度，从而使肝细胞更易受损；药物导致MRP3 和/ 或MRP4 的功能丧失，可能导致细胞内胆汁酸浓度急剧升高，引起胆汁淤积。

3.1.2 肝细胞变化

包括紧密连接中断、细胞骨架结构受损［23］和膜流动性降低［24］。

3.1.3 胆小管动力学改变

即胆小管的扩张或收缩。胆小管自发性节律收缩是胆汁流动的关键，这一过程与肌球蛋白轻链2磷酸化和去磷酸化的频率有关。这些信号转而由Rho相关蛋白激酶（ROCK）/ 肌球蛋白轻链激酶/ 肌球蛋白通路调控［13，25］。

3.2 致病药物

3.2.1 精神类药物

胆汁淤积性黄疸是公认的氯丙嗪治疗并发症。长期使用氯丙嗪可能导致胆汁淤积和胆管炎症，若不及时干预或停药，则会引起胆汁性肝硬化，表现为胆管缺失、严重黄疸、剧烈瘙痒、发热、ALP 水平升高和高胆固醇血症［26］。氯丙嗪激活 ROCK 和肌球蛋白轻链 2 磷酸化，引发胆小管的不可逆收缩，导致胆管细胞死亡，从而引发胆汁淤积［12］。长期使用卡马西平，也可观察到与急性胆道阻塞和胆管炎相似的情况，常伴有皮疹（对诊断有很大帮助）。其肝脏毒性与急性细菌性胆管炎的特殊临床症状类似，并伴有发热、僵硬、腹痛、黄疸和胆汁淤积。该类药物导致胆管损伤的原因是CD3+T 淋巴细胞明显增多，积聚于汇管区附近［27］。

3.2.2 抗菌药物

这是DIC 最常发生的药物类别。β-内酰胺类抗菌药物阿莫西林是引起胆汁淤积性损伤最常见的药物。此外，四环素、氨苯砜、红霉素、氟氯西林、呋喃妥因、甲氧嘧啶磺胺甲唑等也被证明能引起DIC［28］。广泛使用的阿莫西林克拉维酸钾主要导致胆汁淤积性损伤，但也会出现孤立的或混合性的肝细胞损害。组织病理学检查通常显示小叶中心或全小叶胆汁淤积和炎症。阿莫西林导致胆汁淤积的原因尚未明确，但特殊的免疫过敏机制是公认的潜在原因［28］。阿莫西林导致的药物性胆管损伤还可能与遗传基因有关［28］。其他β - 内酰胺类抗菌药物中，氨苄西林、亚胺培南等易导致急性胆管病；氟氯西林激活蛋白激酶C/P38，可导致热休克蛋白磷酸化，这种必需的蛋白质能激活磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3 激酶和使蛋白激酶B 磷酸化，伴随着ROCK 抑制，从而扩张胆小管，导致胆汁淤积［12，29］。临床也有患者同时使用头孢菌素类、甲硝唑和克霉唑后出现急性胆管消失综合征的报道［30］。

四环素类药物常引起胆管缺失及重度可逆性胆汁淤积，长期用药在肝组织学检查中显示胆管缺失并伴有局部胆管炎性坏死及严重胆汁淤积［31］。阿奇霉素、美罗培南导致胆汁淤积、肝炎及胆管缺失的病例也有报道［32-33］。抗革兰阳性菌的夫西地酸钠可抑制MRP2，导致用药患者出现胆汁淤积和黄疸［12，34］。利福平导致胆汁淤积的可能原因是抑制了NTCP，OATP1A1 和 OATP1A4［35］，以及 BSEP 和 MRP2 介导的转运体转运［36］。

3.2.3 抗肿瘤药物

5-氟尿嘧啶被认为是内源性的伤胆药物［37］，以剂量依赖的方式选择性地损害大胆管。他莫昔芬为乳腺癌一线用药，可抑制转运蛋白BSEP，MRP2，MRP3 和MRP4，其半衰期长，经代谢转换后，仍大量存在于体内，且能与酶或药物转运体相互作用，引起胆汁淤积［38-39］。

3.2.4 非甾体抗炎药物

尽管该类药导致DIC的病例不多，但临床使用布洛芬治疗成人高脂血症后出现胆汁淤积和胆管消失综合征，以及布洛芬过量后需要肝移植的亚重型肝炎病例均有报道［40］。布洛芬引起DIC 的机制尚未明确，但其对核受体FXR 有拮抗作用［41］，可能因此抑制相关转运蛋白的表达；也可能是布洛芬通过相关通路引起肝脏损伤，进而引起肝细胞和/或胆小管的改变，诱发DIC［42］。

3.2.5 抗真菌药物

酮康唑可导致胆汁淤积性肝炎；伊曲康唑可显著抑制 MDR3 介导的磷脂酰胆碱的分泌［43］，但对 BSEP 无抑制作用［36］。因此目前普遍认为，抗真菌药物引起的DIC主要与MDR3的抑制有关。

3.2.6 性激素及类固醇

主要包括雌二醇、甲基睾酮等，其导致DIC 的特点是部分呈剂量依赖性［12，17］。雌激素和合成类固醇类可引起罕见的单纯胆汁淤积（孤立性胆淤症），这是一种少见的与类固醇激素有关的疾病，涉及胆汁分泌的多个环节，包括抑制Na+，K+- ATP 酶，增加胆汁成分细胞旁通透性，损伤细胞骨架功能，改变细胞内钙稳态，阻塞胆管以及造成胆管功能障碍［44］。雌二醇为MRP2和BSEP 的抑制剂，可导致胆汁流量和胆汁酸分泌减少。另外，在雌激素诱导的DIC中，胆小管细胞膜游离胆固醇和胆固醇酯水平升高，降低膜的流动性，干扰胆汁分泌［24，45］。

3.2.7 其他

不少降糖药物、抗甲状腺药物、抗过敏药物和降血压药物也可导致DIC［7］。已有报道显示，抗甲状腺药物硫唑嘌呤能引起严重的胆汁淤积性肝炎［46］。免疫抑制剂环孢素A 引发DIC 可能的机制是通过抑制NTCP，OATP1B1、OATP1B3 及 MDR3 和 MDR1 介导的相关转运，引起胆小管收缩甚至消失［35］。肺动脉高压治疗药物波生坦呈剂量依赖性地抑制BSEP；降糖药曲格列酮、二甲双胍能通过降低核受体FXR 的活性，抑制BSEP 和MRP2介导的转运，从而引发胆汁淤积［36，47］。此外，曲格列酮还能抑制MRP4 介导的脱氢表雄酮（DHEA）转运，肝细胞更易受到毒性的潜在影响［48］。

4 DIC 的诊治及处理

DIC 的诊断很难，且容易被低估或忽视，临床常以肝功能测试来判断。在正常ALT 值条件下，当ALP 水平升高到正常上限值的2 倍以上，同时γ-谷氨酰转肽酶（GGT）水平也有相应升高；或当ALT 和ALP 水平均升高，但ALT/ ALP ＜2∶1，则认为胆汁淤积占主导地位［17］。肝脏病理学检查作为诊断DIC 的“金标准”，可准确评估胆汁淤积程度，有助于了解DIC的发生并对其进行鉴别。目前，血清 /肝脏自体荧光光谱分析（AF）［49］、磁共振胆管造影［50］等技术以及一些新的可靠的生物标记物正在研究中，期望未来能用于DIC的诊断。

及早发现、辨别并及时停药是应对DIC 的基本原则。熊去氧胆酸是原发性胆汁性肝硬化（PBC）的标准治疗药物，能有效减少胆汁淤积，也可用于包括原发性硬化性胆管炎（PSC）在内的其他胆汁淤积症［8］。起初其被认为主要通过中和胆汁中的成分治疗胆汁淤积症，但使用过程中发现其具有抗炎和免疫调节作用，故分析其治疗DIC的机制主要是增加胆汁酸的亲水性，促进胆汁转运，保护细胞免受细胞因子诱导的损伤［51］。但由于部分患者对熊去氧胆酸治疗反应不完全，故需寻找新的药物或开发新的治疗方法。

去甲熊去氧胆酸为熊去氧胆酸的同系物，前者结构相对后者缺少1 个亚甲基，对酰胺化有较强的抵抗力。实验发现，去甲熊去氧胆酸不仅可逆转肝脏和胆管损伤，还具有抗脂毒性、抗增殖、抗纤维化和抗炎作用，有助于改善胆管损伤［52］。CHIANG 等［53］的研究显示，一种新研发的钠依赖性胆汁酸转运蛋白ASBT 抑制剂可减少肠道胆盐吸收，降低胆盐负荷，适用于胆汁淤积症的治疗。核受体FXR 激活剂乙酰胆酸在临床前期和临床研究中已被证明具有抗胆汁淤积、抗炎和抗纤维化的作用。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）α 通过下调胆汁酸合成限速酶CYP7A1 活性而抑制胆汁酸的合成，且通过上调MDR3的表达来促进肝细胞的胆汁排泄。贝特类药物作为PPARα 的激活剂（但激活能力较弱），具有一定的抗胆汁淤积、抗脂肪变性和抗炎作用。目前，作用更强的PPARα激动剂正在研发中，未来可能有希望用于治疗 PBC 和 PSC［54］。此外，维生素 K 作为脂溶性维生素，也被认为是治疗胆汁淤积有效补充剂［55］。如果出现呕吐症状，要注意及时纠正血容量，并服用止吐药。最后，对于终末期继发性胆汁性肝硬化患者，肝移植必须考虑作为治疗选择［55］。

5 展望

尽管DIC的相关研究很多，但该病仍是医学界面临的一个严重问题，其也是药品撤市及新药研发失败的重要原因。随着对胆汁淤积分子病理生理学及免疫发病机制的深入了解，DIC的治疗取得了一定进展。期待未来研究出针对胆汁淤积病理机制的药物组合，以有效阻止疾病进展并改善患者的生活质量。此外，深入了解DILI 和DIC 的机制有助于识别更合适的生物标志物来预测毒性，提高以人为基础的肝脏体外模型的预测能力。