他克莫司联合利妥昔单抗治疗系统性红斑狼疮临床研究*

黄美琼，刘 赞，陈维飞，邢诒喜，梁 金，刘军麟，裴 华，李志路

（海南医学院第二附属医院风湿科，海南 海口 570311）

系统性红斑狼疮（SLE）属自身免疫性疾病［1-2］，典型症状为红斑、皮疹、肌肉关节疼痛、淋巴结增大等，甚至累及心、肺等，同时损伤神经和血液系统［3］。临床治疗SLE 主要以糖皮质激素、免疫抑制剂等方案为主［4］。他克莫司治疗SLE 可有效降低复发率和减少严重感染风险［5］。利妥昔单抗属生物制剂，可减少激素类药物使用量［6］。单核细胞趋化蛋白 - 1（MCP - 1）是控制单核细胞和巨噬细胞迁移的关键蛋白，有研究表明 MCP - 1 与 SLE 发病及发展相关［7］。为此，本研究中探讨了他克莫司联合利妥昔单抗治疗SLE 的临床疗效及对血清中MCP - 1 和免疫相关指标的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《2020 中国系统性红斑狼疮诊疗指南》［8］诊断标准；年龄20～50 岁；羟氯喹、糖皮质激素治疗效果欠佳；病程2～26个月；肝功能、心肺功能未见异常。本研究经医院医学伦理委员会批准（批件号：伦〔2018〕06号），患者签署知情同意书。

排除标准：妊娠期或哺乳期；就诊前3 个月内曾使用过免疫抑制剂；先天性心脏病、精神疾病等。

病例选择与分组：选取医院2019 年4 月至2020 年10月收治的SLE患者160例。按随机数字表法分为对照组和联合组，各80 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（，n=80）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（，n=80）

表1 两组患者一般资料比较（，n=80）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（，n=80）

组别年龄（岁）范围20～50 25～48性别（男/女，例）15/65 14/66 0.042 0.837均值（images/BZ_47_2211_1966_2307_2022.png）病程（月）范围2～24 4～26均值（images/BZ_47_2211_1966_2307_2022.png）对照组联合组χ2/t值P值35.58±7.96 36.06±7.20 0.400 0.690 13.45±2.52 13.52±2.56 0.174 0.862 SLE疾病活动度（例）中度66 70 0.784 0.376重度14 10

1.2 方法

两组患者均予抗感染、补充钾钙、保护胃黏膜等常规治疗，并口服他克莫司胶囊（杭州中美华东制药有限公司，国药准字H20094027，规格为每粒0.5 mg），每次2 mg，每日2 次，治疗4～8 周后根据患者病情适当调整用药量，可减至每次1 mg，每日2次。联合组患者加予利妥昔单抗注射液（上海罗氏制药有限公司，国药准字J20170034，规格为每瓶 100 mg∶10 mL），初始用量为180 mg/m2，溶于5%葡萄糖注射液静脉滴注（并控制滴速），每周1 次。两组均连续治疗6 个月，可根据患者病情酌情调整用药量。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：1）血清学指标，采集患者治疗前后的空腹静脉血5 mL，3 000 r/min 离心10 min，取上清液，采用免疫比浊法检测血清免疫球蛋白A，G，M（IgA，IgG，IgM）水平；采用双抗体夹心酶联免疫吸附（ELISA）法检测血清MCP-1水平。2）T淋巴细胞亚群，采用流式细胞仪检测患者治疗前后CD4+及CD8+水平，并计算CD4+/CD8+。

疗效判定标准：显效，症状消失，各项指标正常；有效，症状明显改善，各项指标有所改善；无效，症状无改善或加重，主要指标无变化。总有效=显效+有效。

安全性：观察患者皮疹、狼疮性肾炎、溶血性贫血、关节炎等并发症发生情况，以及白细胞减少、胃肠道反应、肺部感染、血糖升高等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2至表6。

表2 两组患者临床疗效比较［例（%），n=80］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=80］

表3 两组患者T淋巴细胞亚群水平比较（，n=80）Tab.3 Comparison of T lymphocyte subsets levels between the two groups（，n=80）

表3 两组患者T淋巴细胞亚群水平比较（，n=80）Tab.3 Comparison of T lymphocyte subsets levels between the two groups（，n=80）

注：与本组治疗前比较，#P ＜0.05。表4同。Note：Compared with those before treatment，#P ＜ 0.05（for Tab.3-4）.

+组别治疗后1.00±0.21#1.14±0.23#4.021 0.000 CD4 CD8CD4+ /CD8治疗后39.22±7.13#43.78±7.58#3.919 0.000+（%）治疗前41.49±7.43 41.46±7.35 0.026 0.980对照组联合组t值P值+（%）治疗前35.78±6.55 35.50±6.60 0.269 0.788治疗后39.28±6.67#38.45±6.84#0.777 0.438治疗前0.86±0.15 0.86±0.18 0.000 1.000

表4 两组患者免疫球蛋白与MCP-1水平比较（，n=80）Tab.4 Comparison of immunoglobulin and MCP - 1 levels between the two groups（，n=80）

表4 两组患者免疫球蛋白与MCP-1水平比较（，n=80）Tab.4 Comparison of immunoglobulin and MCP - 1 levels between the two groups（，n=80）

组别对照组联合组t值P值治疗后165.48±90.67#93.48±52.73#6.140 0.000 IgA（g/L）治疗前3.28±0.62 3.30±0.60 0.207 0.836治疗后2.52±0.53#2.08±0.46#5.608 0.000 IgG（g/L）治疗前20.29±5.23 20.36±5.15 0.085 0.932治疗后15.48±2.67#12.95±2.54#6.141 0.000 IgM（g/L）治疗前2.68±0.64 2.76±0.72 0.743 0.459治疗后1.88±0.35#1.42±0.30#8.925 0.000 MCP-1（pg/mL）治疗前370.48±240.65 369.98±241.08 0.013 0.990

表5 两组患者并发症及不良反应发生情况比较［例（%），n=80］Tab.5 Comparison of the incidence of complications and adverse drug reaction between the two groups［case（%），n=80］

3 讨论

SLE 发病机制目前尚未完全明确［9］，长期服用羟氯喹和糖皮质激素类药物可导致视网膜病变。研究显示，免疫抑制剂可减少激素类药物的使用量，且可控制难治性或复发性SLE 疾病活动度［10-11］。他克莫司可通过抑制T细胞活化因子，进而抑制肿瘤坏死细胞的生长与增殖。郑玉洁等［12］的研究表明，他克莫司外用治疗皮肤型红斑狼疮疗效较好。李智等［13］的研究发现，他克莫司可有效改善SLE患者的症状。小剂量利妥昔单抗治疗顽固性狼疮性肾炎及血液系统受累，可较快控制病情，减少激素用量。温晓莹等［14］的研究显示，利妥昔单抗治疗儿童SLE并狼疮性肾炎可安全控制免疫学指标，且不增加激素及免疫抑制剂用量，有利于缓解患者病情及改善免疫紊乱情况。曹丽等［15］的研究表明，利妥昔单抗联合羟氯喹对SLE治疗效果明确，可提高免疫功能，降低血清白细胞介素（IL）-4、IL-17和MCP-4水平。MCP-1可趋化和激活单核细胞，对肾产生实质损伤，且可结合受体细胞表达趋化因子受体2，趋化和激活单核细胞及免疫细胞如记忆T 淋巴细胞和自然杀伤细胞，促进炎症发展［16］。

本研究结果显示，联合组总有效率明显高于对照组，且并发症发生率、药品不良反应发生率均与对照组相当。他克莫司与细胞性蛋白质结合后在细胞内蓄积，能抑制T 细胞活化及T 辅助细胞依赖B 细胞的增生。利妥昔单抗通过特异性结合B 细胞膜表面抗原CD20，触发凋亡信号导致B细胞得以清除，减少自身抗体和促炎性因子［17］。

本研究结果显示，两组患者治疗后的血清IgA，IgG，IgM，MCP-1 水平均明显降低，且联合组明显低于对照组。他克莫司可抑制神经钙蛋白、抑制T 细胞活化与增生，抑制MCP- 1 等细胞因子的转录，从而起到免疫抑制作用［18］。利妥昔单抗可影响T 细胞激活，发挥免疫抑制作用［19］。T淋巴细胞亚群比例失衡是自身免疫性疾病的重要病理机制，本研究中两组患者治疗后的CD4+水平、CD4+/ CD8+均明显升高，CD8+水平均明显降低，且联合组CD4+水平及CD4+/ CD8+更优，表明他克莫司联合利妥昔单抗具有免疫叠加效应，可以更好地调节T 淋巴细胞亚群比例，改善SLE 患者的免疫系统紊乱。

综上所述，他克莫司联合利妥昔单抗治疗SLE，能有效改善临床症状，提高患者免疫功能，降低MCP-1水平。